本发明专利技术提供以高亲和力特异性结合ＰＤ－Ｌ１的分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体。还提供了编码本发明专利技术的抗体的核酸分子，用于表达本发明专利技术的抗体的表达载体、宿主细胞和方法。还提供了包含本发明专利技术的抗体的免疫偶联物、双特异性分子和药物组合物。本申请还公开了检测ＰＤ－Ｌ１的方法，以及使用抗－ＰＤ－Ｌ１抗体治疗包括癌症和传染病在内的各种疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗程序性死亡配体1 (PD-L1)的人单克隆抗体相关申请的交叉参考本申请要求2005年7月1日提交的美国临时专利申请No. 60/696,426的权利；该申请全文引入本文作为参考。专利技术背景程序性死亡1 ( PD-l )是CD28受体家族的成员，包括CD28、 CTLA-4、 ICOS、 PD-l和BTLA。该家族的最初成员CD28和ICOS 通过对添加单克隆抗体后增强的T细胞增殖的功能效果而发现 (Hutloff等(l999) Nature 397:263-266; Hansen等(1980) Immunogenics 10:247-260)。已经鉴定了 PD-l的两种细胞表面糖蛋白配体，PD-Ll 和PD-L2，已经表明它们在与PD-l结合后下调T细胞活化和细胞因 子分泌(Freeman等(2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman等(2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter等(2002) Eur J Immunol 32:634-43; Ohigashi等(2005) Clin Cancer Res 11:2947-53)。 PD-Ll (B7画H1)和 PD-L2 (B7-DC)都是可与PD-l结合、但是不与其他CD28家族成员 结合的B7同源物(Blank等(2004))。也已经显示通过IFN-Y刺激上调 细胞表面上PD-Ll的表达。PD-Ll的表达已经在几种鼠和人类癌症中发现，包括人肺癌、卵 巢癌和结肠癌和各种骨髓瘤(Iwai等(2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi等(2005) Clin Cancer Res 11:2947-53)。已经提示PD-Ll通过 提高抗原特异性T细胞克隆的细胞凋亡而在肿瘤免疫中起作用 (Dong等(2002) Nat Med 8:793-800)。也已经提示PD-Ll可能与肠粘 膜炎症有关，并且PD-Ll的抑制防止了与结肠炎有关的萎缩病 (wasting disease) (Kanai等(2003) J Immunol 171:4156-63)。专利技术概述本专利技术提供与PD-L1结合并且表现出许多所需特性的分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体。这些特性包括与人PD-L1高亲和 力结合。另外，已经显示本专利技术的抗体在混合淋巴细胞反应中提高T 细胞增殖、IFN-y分泌和IL-2分泌。在一个方面，本专利技术涉及一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部 分，其中该抗体表现出至少一种以下性质(a) 以lxlO-7M或更低的Kd与人PD-L1结合；(b) 在混合淋巴细胞反应(MLR)试验中提高T细胞增殖；(c) 在MLR试验中^是高干扰素-y产生；(d) 在MLR试验中提高IL-2分泌； Ce)刺激抗体应答；或(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。优选地，该抗体为人抗体，但是在替代实施方案中，该抗体也可 以是，例如，鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体。在特定实施方案中，该抗体以5xl(T8M或更低的Kd与人PD-L1 结合，以lxlO-8M或更低的Kd与人PD-L1结合，以5xlO'9M或更低 的Kd与人PD-L1结合，以5xlO-9M或更低的Kd与人PD-L1结合， 或以1x1(T8M至lxl(T"M之间的Kd与人PD-L1结合。在另 一实施方案中，本专利技术提供一种分离的单克隆抗体或其抗原 结合部分，其中该抗体与参比抗体交叉竟争结合PD-L1，所述参比 抗体包括(a) 包含选自SEQ ID NO: 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9和10 的氨基酸序列的人重链可变区；和(b) 包含选自SEQ ID NO: 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19和20的氨基酸序列的人轻链可变区。在各种实施方案中，所述参比抗体包括(a) 包含SEQIDNO: 1的氨基酸序列的重链可变区；和(b) 包含SEQIDNO: 11的氨基酸序列的轻链可变区。或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO: 或所述参比抗体包括:(a) 包含SEQ ID NO:(b) 包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区； 12的氨基酸序列的轻链可变区3的氨基酸序列的重链可变区； 13的氨基酸序列的轻链可变区4的氨基酸序列的重链可变区； 14的氨基酸序列的轻链可变区5的氨基酸序列的重链可变区； 15的氨基酸序列的轻链可变区:6的氨基酸序列的重链可变区； 16的氨基酸序列的轻链可变区:7的氨基酸序列的重链可变区； 17的氨基酸序列的轻链可变区:8的氨基酸序列的重链可变区； 18的氨基酸序列的轻链可变区:9的氨基酸序列的重链可变区； 19的氨基酸序列的轻链可变区10的氨基酸序列的重链可变区 20的氨基酸序列的轻链可变区。 在另一方面，本专利技术涉及一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部 分，其包含产自或源自人VH l-18基因的重链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性结合。本专利技术进一步提供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH l-69基因的重链可变区，其 中该抗体与PD-L1特异性结合。本专利技术进一步提供一种分离的单克 隆抗体或其抗原结合部分或片段，其包含产自或源自人VH 1-3基因 的重链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性结合。本专利技术进一步提 供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人 VH 3-9基因的重链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性结合。本发 明进一步提供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产 自或源自人VK L6基因的轻链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性 结合。本专利技术进一步提供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分 或片段，其包含产自或源自人VKL15基因的轻链可变区，其中该抗 体与PD-L1特异性结合。本专利技术甚至进一步提供一种分离的单克隆 抗体或其抗原结合部分或片段，其包含产自或源自人VK A27基因的 轻链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性结合。本专利技术甚至进一步 提供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分或片段，其包含产自 或源自人VKL18基因的轻链可变区，其中该抗体与PD-L1特异性结 合。在一个特别优选的实施方案中，本专利技术提供一种分离的单克隆抗 体或其抗原结合部分或片段，其包含(a) 人VH l-18基因的重链可变区；和(b) 人VK L6的轻链可变区； 其中该抗体与PD-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该抗体特异性结合人ＰＤ－Ｌ１，并且其中该抗体表现出至少一种以下性质： （ａ）以１×１０↑［－７］Ｍ或更低的Ｋ↓［Ｄ］与人ＰＤ－Ｌ１结合； （ｂ）在混合淋巴细胞反应（ＭＬＲ）试验中提高Ｔ细胞增殖； （ｃ）在ＭＬＲ试验中提高干扰素－γ产生；或 （ｄ）在ＭＬＲ试验中提高白介素－２（ＩＬ－２）分泌。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ科曼，MJ塞尔比，王常宇，M斯里尼瓦桑，DB帕斯莫尔，黄海春，陈海斌，
申请(专利权)人：米德列斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。