类固醇硫酸酯酶抑制剂的雌激素衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种包含甾族环系统和选自－ＯＨ、氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中任何一种的任选基团Ｒ↑［１］的化合物；其中甾族环系统的Ｄ环被式－Ｌ－Ｒ↑［３］的基团Ｒ↑［２］取代，其中Ｌ为任选连接基团且Ｒ↑［３］选自为或包含腈基、醇、酯、醚、胺和烯之一的基团，条件是当Ｒ↑［３］为或包含醇时，Ｌ存在；且其中甾族环系统Ａ环的２或４位被基团Ｒ↑［４］取代，其中Ｒ↑［４］为烃基。

【技术实现步骤摘要】
类固醇硫酸酯酶柙制剂的雌激素衍生物本专利技术是是以下申请的分案申请申请日2004年2月20日； 申请号200480013919.9(PCT/GB2004/000705);专利技术名称"类固醇 硫酸酯酶抑制剂的雌激素衍生物"。专利
本专利技术涉及一种化合物。特别是，本专利技术涉及一种化合物并涉及一种包含该化合物的药用 组合物。本专利技术也涉及该化合物或组合物(composition)应用于治疗的用途。专利技术背景有证据表明雌激素是涉及促进内分泌-依赖性组织(例如乳腺和子 宫内膜)中胂瘤生长的主要促分裂原。虽然患有乳腺癌或未患有乳腺癌 的妇女血浆雌激素浓度是类似的，但是乳腺肺瘤中的雌酮和雌二醇水 平明显高于正常乳腺组织或血液中的水平。雌激素原位合成被认为是 肺瘤中高水平的雌激素的重要因素，因此，雌激素生物合成抑制剂， 特别是特异性抑制剂对治疗内分泌-依赖性肿瘤具有潜在的价值。在过去的二十年中，关注相当多地是在开发芳化酶路径抑制剂 上，该路径将雄激素前体雄甾烯二酮转化成雌酮。然而，目前有证据 表明雌酮硫酸酯酶(E1-STS)路径，即将雌酮硫酸酯水解成雌酮(E1S至 El),及芳化酶(即雄甾烯二酮转化成雌S同)可解释乳腺肺瘤中雌激素的 产生。附图说明图1和2为显示涉及由雌酮碌^酸酯、雌二醇及雄甾烯二酮原位合 成雌酮的某些酶的简图。在图2中，该图示意性地显示了绝经后妇女的雌激素类固醇的来 源，"ER"表示雌激素受体，"DHA-S"表示脱氢表雄甾酮-硫酸酯，"Adiol" 表示雄甾烯二醇，"E1-STS"表示雌酮硫酸酯酶，"DHA-STS"表示DHA-硫酸酯酶，"Adiol-STS"表示雄甾烯二醇硫酸酯酶，及"17B-HSD"表示雌二醇17B-幾基类固醇脱氢酶。可以看出，涉及雌激素外围合成的两种主要的酶为芳化酶和雌酮 好b酸酯酶。简而言之，芳化酶将肾上腺皮质大量分泌的雄甾烯二酮转化为雌 酮。最近的报导表明某些黄酮能抑制芳化酶的活性。然而，大量如此形成的雌酮转化成了雌酮硫酸酯(E1S),并且目前 相当数量的证据表明血浆和组织中的E1S作为通过雌酮硫酸酯酶的作 用而形成雌酮的储库而起作用。在这方面，现在相信雌酮硫酸酯酶(El-STS)路径-即雌酮硫酸酯水 解成雌酮(E1S至El)是乳腺肿瘤中雌激素的主要来源。这一理论得到 患有乳腺癌并接受芳化酶抑制剂(例如氨鲁米特和4-鞋雄甾烯二酮)治 疗的绝经后妇女的血浆雌激素浓度适度降低的支持，并且也得到这些 接受芳化酶抑制剂治疗患者的血浆E1S浓度保持相对高这一事实的支 持。与未轭合的雌激素(20分钟)相比，血液中E1S的长半衰期(10-12 小时)及肝脏、正常及恶性乳腺组织中高水平的类固醇石克酸酯酶活性也 倾向于支持这一理论。因此，通过硫酸酯酶路径在恶性乳腺和子宫内膜组织中形成的雌 激素对这些肿瘤中存在的高雌激素浓度起主要作用。PCT/GB92/01587描述了新类固醇;f克酸酯酶抑制剂及含有它们的药用组合物用于治疗雌酮依赖性肿瘤尤其是乳腺癌。这些类固醇硫酸酯酶抑制剂为氨基磺酸酯，例如N，N-二甲基雌酮-3-氨基磺酸酯，优选雌酮-3-氨基磺酸酯(另外也称为"EMATE")。 EMATE具有以下结构0已知EMATE是有效的E1-STS抑制剂，它在完整的MCF-7细胞中、以O.l nM浓度显示大于99%的抑制E1-STS活性。EMATE也以 时间和浓度依赖性方式抑制E1-STS酶，这表明其作为活性位点导向的 灭活剂而起作用。虽然EMATE最初设计为E1-STS抑制，但它也抑制 脱氬表雄甾酮硫酸酯酶(DHA-STS)，该酶#皮认为在调节雌激素甾族化 合物雄甾烯二醇的生物合成中起关键作用。目前也有证据表明雄甾烯 二醇可能作为乳腺胂瘤生长促进剂起甚至更重要的作用。EMATE在 体内也有活性，当经口或皮下给药时，几乎完全抑制大鼠肝脏 El-STS(99。/。)及DHA-STS(99。/o)活性。另外，EMATE在大鼠中显示出 具有记忆提高作用。对小鼠的研究显示了 DHA-STS活性与调节部分 免疫反应之间的联系。可认为这也可能在人类中发生。EMATE中的 氨基磺酸酯部分的桥接O-原子对抑制活性是重要的。因此，当3-0-原子被其他杂原子替换时，如雌酮-3-N-氨基磺酸酯及雌酮-3-S-氨基磺 酸酯，这些类似物为较弱的非时间依赖性灭活剂。除雌酮外，其他具有雌激素特性的、由绝经后妇女产生的大多数 甾族化合物为雄甾烯二醇(见图2)。尽管是雄激素，雄甾烯二醇可结合至雌激素受体(ER)并可刺激ER 阳性乳腺癌细胞的生长及致癌物质诱发的大鼠乳腺肿瘤的生长。重要 的是，90%绝经后妇女所产生的力,甾烯二醇来源于由肾上腺皮质大量 分泌的雄激素脱氢表雄甾酮硫酸酯(DHA-S)。DHA-S由DHA硫酸酯酶 转化为DHA，该硫酸酯酶可与负责水解E1S的雌酮硫酸酯酶相同或不 同。在过去的10-15年中，已经进行了相当多的研究以开发有效的芳 化酶抑制剂，其中的一些现在已上市。然而，在患乳腺癌并接受芳化 酶抑制剂治疗的绝经后妇女的最近三个报告中，血浆E1S浓度保持在 400-1000 pg/ml之间。因此雌激素原位合成被认为对胂瘤中高水平的雌激素起重要作 用，因此特异性雌激素生物合成抑制剂对治疗内分泌-依赖性肿瘤具有 潜在的价值。此外，即使通过硫酸酯酶路4圣在恶性乳腺和子宫内膜组织中形成 的雌激素对高雌激素浓度起主要作用，仍有其他对雌激素体内合成起 作用的酶促路径。专利技术概述方面本专利技术基于以下的意外发现D环具有选自为或包含腈基、醇、 酯、醚、胺及烯之一基团的甾族化合物可用作有效的类固醇硫酸酯酶 (STS)抑制剂；细胞周期调节剂；细胞凋亡调节剂；细胞生长调节剂； 葡萄糖纟聂取预防和/或抑制剂；肿瘤血管生成预防剂或抑制剂；孩i管石皮 坏剂；和/或细胞凋亡诱导剂。本专利技术化合物可包含其他取4戈基。这些其他取代基例如可进一步 增强本专利技术化合物的活性和/或增加稳定性(在体外和/或在体内)。专利技术详述方面根据本专利技术的一个方面，提供了 一种包含甾族环系统及任选基团 W的化合物，任选基团W选自-OH、氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代 膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中任何一种；其中甾族环系统的D环 被式-L-R3的基团R2取代，其中L为任选连接基团且R 选自为或包含 腈基、醇、酯、醚、胺及烯之一的基团，条件是当F^为或包含醇时， L存在；其中甾族环系统A环在2或4位^L基团R"取代，其中R"为 炫基(hydrocarbyl)。根据本专利技术的一个方面，提供了一种包含i)如本文所定义的化合 物；及ii)生物反应调节剂的组合物。根据本专利技术的一个方面，提供了一种药用组合物，该组合物包含 (a)(i)如本文所定义的化合物，或(ii)如本文所定义的组合物，及(b)药学 上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂。根据本专利技术的一个方面，提供了用于药物的(i)如本文所定义的化 合物，或(ii)如本文所定义的组合物。根据本专利技术的一个方面，提供了(i)如本文所定义的化合物，或(ii)如本文所定义的组合物，在制备子贞防和/或抑制肿瘤生长的药物中的用 途。根据本专利技术的一个方面，提供了(i)如本文所定义的化合物，或(ii) 如本文所定义的组合物，在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物包含甾族环系统和任选基团Ｒ↑［１］，Ｒ↑［１］选自－ＯＨ、氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中任何一种；　　　　其中所述甾族环系统的Ｄ环被式－Ｌ－Ｒ↑［３］的基团Ｒ↑［２］取代，其中Ｌ为任选连接基团且Ｒ↑［３］选自为或包含腈基、醇、酯、醚、胺和烯之一的基团，条件是当Ｒ↑［３］为或包含醇时，Ｌ存在；且　　　　其中所述甾族环系统Ａ环的２或４位被基团Ｒ↑［４］取代，其中Ｒ↑［４］为烃基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M利斯，A普罗希特，MJ里德，SP纽曼，SK钱德，F茹尔当，BVL波特，
申请(专利权)人：斯特里克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]