制备大环内酯类衍生物的改进方法技术

本发明专利技术提供了一个通过在原有抗生素的Ｃ－２０醛基上进行还原性氨基化，制备泰乐菌素类的大环内酯类抗生素的Ｃ－２０－氨基－取代的衍生物的改进方法．此改进方法包括用甲酸作还原剂．本方法比以前使用的方法价廉并更适用于扩大生产，而且仍具有很好的选择性．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一个制备某些C-20-氨基取代的大环内酯类抗生素的改进方法。这些衍生物是通过其母体大环内酯中的C-20醛基的还原性氨基化来制备的。以前的制备是采用诸如硼氢化钠及氰基化钠之类的还原剂，见美国专利号4，440，759及欧洲专利号103，465。在本专利技术的改进方法中，甲酸用作还原剂。本专利技术的新方法保持了采用金属氰基硼氢化物时所能达到的选择性，而且更为安全，更适用于扩大生产商业用量的衍生物，另外，在原料价格及废料处理所需的操作程序方面，本专利技术的新方法比早先的方法的花费都小。本专利技术提供了一个将式2所示的醛进行还原性氨基化来制备式1所示的C-20氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法 其中R是式 所示的基团，和(ⅰ)R3和R4各自可为氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，或-(CH2)nPh基，但R3和R4不能同时为氢;n是0，1或2;和Ph是被卤分子，C1-4烷基或C1-4烷氧基选择性取代的苯基;或者(ⅱ)R3和R4与相邻的氮原子一起形成一个含有从5-12环原子的单环或含有从8-20环原子的双环合三环系统，其中其它环原子之一可以是氧，硫或氮，而其中有一个或几个碳原子可被C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基，卤原子，卤-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2， (C1-4烷基)2， ，氰基，亚乙二氧基，苄基，苯基所取代，或被卤原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基中1-3个取代基取代的苯基所取代。m是从4到7的整数;R1是 R2是氢，羟基或 上述反应中用式3化合物作氨化剂，甲酸作还原剂 虽然这里给出的结构中没有表明立体化学结构，但这些化合物的立体化学与制备该化合物时所用的抗生素如泰乐菌素相同。式1中R3及R4与相邻氮原子一起形成单环的那些化合物中的基团是特别有用的基团。有代表性的单环是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，六氢化吖庚因-1-基，八氢化吖辛因-1-基，八氢化-1H-偶氮宁-1-基，氮杂环十三烷-1-基等。有代表性的双环和三环是十氢化喹啉-1-基;十氢化异喹啉-2-基;十氢化环庚三烯并[b]吡咯-1-基;十氢化庚环三烯并[c]吡咯-2-基;十氢化环戊二烯并[c]吖庚因-2-基;十氢化环戊二烯并[d]吖庚因-3-基;一个如3-氮杂双环[3、2、0]庚烷-3-基的氮杂双环庚烷基基团;一个如6-氮杂双环[3、2、1]辛烷-6-基的氮杂双环辛烷基团;一个如3-氮杂双环[3、2、2]壬烷-3-基的氮杂双环壬烷基团;一个如4-氮杂双环[5、3、0]癸烷-4-基的氮杂双环癸烷基团;一个如2-氮杂三环[6、2、2、23，6]十四烷-2-基或十二烷氢化咔唑-9-基的氮杂三环基团;和一个如氮杂螺[4、5]十烷-1-基的螺-稠合系统。在碳原子上有一个或多个取代基的有代表性的环是1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3，2，1]辛烷-6-基;4-哌啶并哌啶-1-基;3，3，5-三甲基六氢化吖庚因-1-基;4-苯基-哌啶-1-基;3，5-二甲基哌啶-1-基;3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基等。烷基含有规定数目的碳原子，且可以是直链，支链或环状。链烯基和炔基是各含有双键或三键的烃基。囟原子取代基可为氯、溴或氟。美国专利号4，440，759和欧洲专利号103，465揭示了利用式3的胺及IA族或铵的氰基硼氢化物或硼氢化物作还原剂将式2的醛进行还原性氨基化从而制备式1化合物的方法，所述分子式如下 其中R1和R2的定义如上所述。 其中R3和R4定义如上所述。在此反应中，金属氰基硼氢化物优于金属硼氢化物，因为前者的选择性更好。全使用这种还原剂可以最大限度地减少大环内酯上的二烯酮或C-20醛还原醇。然而，金属氰基硼氢化物不但很贵，而且不易大量得到，另外，使用氰基硼氢化物反应时会释放出剧毒的氰化物，因此，在大规模生产中使用这种还原剂将会产生废料排除问题。我们发现利用甲酸作还原剂，可以使大环内酯类化合物还原性氨基化。这个发现提供了一个通过将相应的式2化合物进行还原性氨基化来制备式1化合物的改进方法。使用甲酸可以使还原性氨基化效果更好，而又不会改变大环内酯的其它结构，包括若干敏感部位，如在C-9位上的羰基，双键、C-20位上的醛，糖基和内酯及在C-3位上脱水的可能性。此外，甲酸比金属氰基氢化物或氢化物廉价。再者，它比氰基氢化物或氢化物更易大量获得。因此，采用甲酸可使生产商业用量的式1化合物更为可行。使用甲酸的另一个优点不会造成使用氰基硼氢化物时会遇到的废料排除问题。本专利技术方法中所使用的溶剂通常是惰性的极性有机溶剂，例如醋酸戊酯或乙腈。本方法所采用的典型温度可在约35℃至约80℃范围内变化，比较好的温度范围约60℃至75℃。所使用的甲酸溶液的浓度并没有限制，然而浓度大于90%的甲酸比较好，而浓度大于95%的甲酸更好。本方法中必须使用约1个至2个当量的甲酸，最好使用略多于1个当量的甲酸。该反应应一直进行到氨基化完成为止。完成反应所需的时间是不同的，这取决于各种因素，如温度，所使用的氨化剂等。反应的进程可以用标准技术，如高性能液相色谱(HPLC)和薄层色谱(TLC)进行检测。为了进一步说明本专利技术的方法，提供下列实施例，但并不限于此。在这些实施例中，缩写的“2-DH-DO”代表“20-二氢-20-脱氧”。实例1制备20-DH-DO-20-(3，5-二甲基哌啶-1-基)脱碳霉糖泰乐菌素将脱碳霉糖泰乐菌素(15.44克，0.02摩尔)，3，5-二甲基哌啶(2.26毫升)，乙腈(80毫升)碳酸钾(2.76克)混合并于室温搅拌1小时。滤去碳酸钾，向留下的溶液中滴加乙腈(20毫升)和95-97%甲酸(0.917克，0.021摩尔)的混合液。将此混合物加热至约65℃，直至停止发生逸出气体为止。使反应混合物冷却，并将溶液的pH值调至6.5，过滤分离形成的沉淀，然后将其溶于水中(400毫升)。将溶液pH值调至11-12。搅拌混合物，将所形成的沉淀水洗，并于约60℃真空下干燥可得12.64克(收率90%)的标题化合物。实例2制备20-DH-DO-20-(3，5-二甲基哌啶-1-基)脱碳霉糖泰乐菌素的另一个例子将二氯甲烷(40毫升)，95-97%甲酸(1.97克，0.04摩尔)和3，5-二甲基哌啶游离碱(2.76毫升)混合在一起，加热至回流。在约1小时内于42℃向其中滴加脱碳霉糖泰乐菌素(15.44克)的＝氯甲烷(60毫升)溶液，在约1.5小时后，加入水(100毫升)，pH约5.9，加入浓盐酸调节pH至4.3。向分出的水层中加入水(300毫升)，用20%氢氧化钠将溶液的pH值调节至11，过滤分离在调节pH时沉淀出的固体，然后水洗干燥，可得14.6克产品(收率92.3%)。实例3从泰乐菌素制备20-DH-DO-20-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)脱碳霉糖泰乐菌素将泰乐菌素磷酸盐在水中(399毫克/毫升，91.0毫升，0.04摩尔)缓慢加热至35℃，同时加入硫酸调节溶液的pH至1.6。加热1小时后，将反应混合物冷却室温，向混合物中加入醋酸戊酯(80毫升)，加入5N的氢氧化钠调节pH至11，分离出醋酸戊酯层，于室温，向其中加入3，5-二甲基哌啶(4.52克，0.04摩尔)，将反应混合物加热至70℃。向醋酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过用式３的氨基化试剂及甲酸作还原剂，将式２的醛进行还原性氨基化，制备式１的Ｃ－２０－氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法，＊＊＊其中Ｒ是式＊＊＊基团和（ｉ）Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自可为氢，Ｃ↓〔１—８〕烷基，Ｃ↓〔３—１０ 〕环烷基，或－（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｎ〕ｐｈ基团，但是Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕不能同时为氢；ｎ是０，１或２；和ｐｈ是被卤原子，Ｃ↓〔１—４〕烷基或Ｃ↓〔１—４〕烷氧基选择性取代的苯基；或（ｉｉ）Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕与相邻的氮原子一 起形成含有５－１２环原子的单环或含有从８－２０环原子的双环或三环系统，其中其它环原子之一可以是氧、硫或氮，而其中有一个或几个碳原子可被Ｃ↓〔１—４〕烷基，Ｃ↓〔２—４〕链烯基，Ｃ↓〔２—４〕炔基，Ｃ↓〔１—４〕烷氧基，羟基，卤素，卤－Ｃ↓〔１—４〕烷基，－Ｎ（Ｃ↓〔１—４〕烷基）↓〔２〕，－Ｎ（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｍ〕，＊＊＊（Ｃ↓〔１—４〕烷基），＊＊＊，氰基，亚乙二氧基，苄基，苯基所取代，或被卤素，Ｃ↓〔１—４〕烷基或Ｃ↓〔１—４〕烷氧基中１－３个取代基取代的苯基所取代 。ｍ是从４－７的整数；Ｒ↑〔１〕为＊＊＊Ｒ↑〔２〕是氢，羟基或＊＊＊下列为式２和式３＊＊＊＊＊＊。...

【技术特征摘要】
US 1986-3-31 846,4461.一种通过用式3的氨基化试剂及甲酸作还原剂，将式2的醛进行还原性氨基化，制备式1的C-20-氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法，其中R是式基团和(ⅰ)R3和R4各自可为氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，或-(CH2)nph基团，但是R3和R4不能同时为氢；n是0，1或2；和ph是被卤原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基选择性取代的苯基；或(ⅱ)R3和R4与相邻的氮原子一起形成含有5-12环原子的单环或含有从8-20环原子的双环或三环系统，其中其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶维平，杰弗里托马斯维琴齐，
申请(专利权)人：伊菜利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]