本发明专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、状态或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G.and Hanks，S.(1995)TheProtein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，1995，9，576-596；Knighton et al.，Science 1991，253，407-414；Hiles et al.，Cell，1992，70，419-429；Kunz etal.，Cell，1993，73，585-596；Garcia-Bustos et al.，EMBO J.，1994，13，2352-2361)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。不过，鉴于大多数与蛋白激酶有关的状态的目前可用治疗选项的缺乏，仍然迫切需要抑制这些蛋白质靶的新治疗剂。哺乳动物细胞通过激活信号传导级联响应于细胞外刺激，这些级联受到有丝分裂原-活化蛋白(MAP)激酶家族成员的介导，它们包括细胞外信号调节激酶(ERK)、p38MAP激酶和c-Jun N-末端激酶(JNK)。MAP激酶(MAPK)受到多种信号的激活，包括生长因子、细胞因子、UV辐射和应激反应诱发剂。MAPK是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们的活化发生于活化袢中Thr-X-Tyr节段苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化。MAPK磷酸化各种底物，包括转录因子，它们继而调节特定基因组的表达，从而介导对刺激物的特定响应。ERK2是一种广泛分布的蛋白激酶，当Thr183和Tyr185被上游MAP激酶MEK1磷酸化时，它达到最大活性(Anderson et al.，Nature，1990，343，651；Crews et al.，Science 1992，258，478)。在活化后，ERK2磷酸化很多调节蛋白，包括蛋白激酶Rsk90(Bjorbaek et al.，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse et al.，Cell1994，78，1027)，以及转录因子如ATF2(Raingeaud et al.，Mol.CellBiol.1996，16，1247)，Elk-1(Raingeaud et al.，1996)，c-Fos(Chen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952)，和c-Myc(Oliver et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf依赖途径的下游靶物(Moodie et al.，Science 1993，260，1658)，并且可以辅助分程传递来自这些可能的致癌蛋白质的信号。已经证实，ERK2在乳腺癌细胞的负生长控制中起作用(Frey and Mulder，Cancer Res.1997，57，628)，并且已经报道了ERK2在人乳腺癌中的过表达(Sivaraman et al.，J Clin.Invest.1997，99，1478)。活化的ERK2还与内皮缩血管肽刺激的呼吸道平滑肌细胞的增殖有关，从而提示了这种激酶在哮喘中的作用(Whelchelet al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589)。受体酪氨酸激酶、例如EGFR和ErbB2的过度表达(Arteaga CL，2002，Semin Oncol.29，3-9；Eccles SA，2001，J Mammary GlandBiol Neoplasia 6393-406；Mendelsohn J & Baselga J，2000，Oncogene 19，6550-65)、以及Ras GTP酶蛋白(Nottage M & Siu LL，2002，Curr Pharm Des 8，2231-42；Adjei AA，2001，J Natl CancerInst 93，1062-74)或B-Raf突变体(Davies H.et al.，2002，Nature417，949-54；Brose et al.，2002，Cancer Res 62，6997-7000)中的活化性突变是人类癌症的主要诱因。这些遗传改变与临床预后差有相互关系，导致广泛人类肿瘤中Raf-1/2/3-MEK1/2-ERK1/2信号转导级联的活化。活化的ERK(也就是ERK1和/或ERK2)是一种核心性信号传导分子，与增殖、分化、锚基-独立性细胞存活和血管生成的控制有关，有助于恶性肿瘤生成和进展的大量重要过程。这些数据提示了ERK1/2抑制剂将发挥多向活性，包括促细胞程序死亡、抗增殖、抗转移和抗血管生成作用，并且提供对抗非常广泛的人类肿瘤的治疗机会。越来越多的证据表明ERK MAPK途径在选定癌症的致癌行为中的组成型活化。Ras的活化性突变见于～30％的所有癌症，有些癌症(例如胰腺癌(90％)和结肠癌(50％))隐匿特别高的突变率(ref)。也已在9-15％的黑素瘤中鉴别到Ras突变，但是带来组成型活化的B-Raf躯体错义突变更加常见，见于60-66％的恶性黑素瘤。Ras、Raf和MEK的活化性突变能够体外致癌性转化成纤维细胞，而且Ras或Raf突变连同肿瘤抑制基因(例如p16INK4A)的丧失能够体内导致自发性肿瘤形成。已经在这些模型中证明了ERK活性增加，并且也已普遍报道在适当的人类肿瘤本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］脂族基团，其中Ｒ↑［１］可选地被至多２个独立选自－ＯＲ或－Ｃ↓［１－３］卤代烷基的基团取代；每个Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－４］脂族基 ；每个Ｒ↑［２］独立地是Ｒ、氟或氯；ｍ是０、１或２；而Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－３］脂族基、氟或氯。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G马丁内茨博特利亚，MR黑尔，F马尔泰斯，唐青，J斯特劳布，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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