制备己内酰胺CGRP拮抗剂中间体的方法技术

制备（３Ｒ，６Ｓ）－３－氨基－６－（２，３－二氟苯基）－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－２－酮的有效合成。本发明专利技术方法使用结晶驱使的不对称转化来设定胺立体中心，之后是顺式－选择性氢化和差向异构化以设定苄型立体中心和反式几何学。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备己内酰胺CGRP拮抗剂中间体的方法
技术介绍
2004年4月9日提交的国际专利申请PCT/US2004/010851 (2004 年10月28日作为WO2004/092166公布)和2004年4月9日提交的 PCT/US2004/011280 (2004年10月29日作为WO2004/092168 乂>布)和 U.S申请系列号10/838,835 (2005年10月11日作为U.S.专利6，953，790或病症可用降钾素基因相关肽(CGRP)受体功能的抑制剂、调节剂或促 进剂治疗。这样的疾病或病症包括在参考申请中提及的那些，并且特 别包括偏头痛和丛集性头痛。A4(3尺,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1 H-咪唑并吡啶-1 -基)哌啶-1 -曱酰胺， 1:是有效的CGRP抑制剂。化合物1的实验室制备描述在国际专利申请 PCT/US2004/010851和PCT/US2004/011280以及U.S专利申请系列号 10/838,835中。上迷申请中也描述了化合物1的合成中采用的一些中间体的实验 室制备。这样的中间体包括中间体(3A，6S)-3-氨基-6-(2，3- 二氟苯 基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮,2:，所述疾病以及中间体2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并吡啶，3:及其盐，包括2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并吡啶二盐酸盐合成化合物1,包括合成中间体2和3的现有技术教导从生产角度来看 相对效率低和成本高和/或可以导致形成亚最佳盐和/或溶剂化物形式 以进一步合成和/或开发。对于中间体2，已经发现，现有技术的合成教导需要过度步骤，包 括大量分离步骤，使得整个合成过程緩慢并且成本高。因此需要化合 物1的改进的合成途径，其中化合物2的合成途径是有效且经济的。制备中间体3的现有技术教导同样成本高且效率低。这样的已知 途径由2，3-二氨基吡。定("DAP")的还原烷基化开始，之后是CDI-介导的 环脲形成，最后是酸性Boc-基团脱保护/成盐。该"DAP"途径的特征在 于高成本原料和试剂以及低产率第一步骤，导致禁止性总成本。因此， 仍然需要化合物1的改进的合成途径，其中中间体3的合成途径是有效且经济的。最后，采用氯曱酸4-硝基苯基酯作为羰基源的制备化合物1的现 有技术教导的产率低于最佳产率。这样的现有技术进一步需要在转化 成优选的盐形式之前将中性形式的化合物1分离出来。此外，化合物1 的现有技术实验室制得的形式，包括游离碱形式和盐形式在稳定性和 生物利用度方面的性质比理想性质差。因此，仍然需要适于大规模生 产配制、p&存和分配的化合物1及其可药用盐的改进的合成途径。专利技术概述本专利技术涉及制备A4(3A,65V6-(2，3-二氟苯基)-2-氣代-l-(2,2,2-三氟 乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基) 哌啶-l-甲酰胺1的有效合成，包括用作为羰基源的l,l，-羰基二咪唑将 中间体(3/ ，6Q-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -2-酮2，特别是其盐酸盐形式与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1//-咪唑 并吡啶3,特别是其二盐酸盐形式偶联。本专利技术还提供了制备 7^-4-(2-氧代-2,3-二氪-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的 钾盐形式，包括钾盐乙醇合物(ethanolate)形式的有效制备。此外，本专利技术提供了制备中间体(3尺,65>3-氨基-6-(2,3-二氟苯 基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-S同2,特别是盐酸盐形式；和2-氧 代小(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并吡啶3，特别是二盐酸盐形 式的有效合成。本专利技术还提供了 AM(3i ，65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟 乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基) 哌啶-l-曱酰胺1的钟盐，包括钾盐乙醇合物(potassium ethanolate)和钟盐水合物的优良性质。专利技术详述本专利技术提供了制备A4(3A,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三 氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并吡啶-" 基)哌啶-l-曱酰胺1及其钾盐乙醇合物(ethanoate)的方法。<formula>formula see original document page 9</formula>A4(3A，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷 —3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1及其钾盐乙醇合物的合成描绘于反应方案1中反应方案1<formula>formula see original document page 9</formula>反应方案A<formula>formula see original document page 9</formula>反应方案IB反应方案iA描绘了使用i,r-羰基二咪唑作为羰基源，由中间体2和3合成中性形式的化合物1的有效方法；反应方案1B描绘了由中性 形式的化合物1开始合成化合物1的钾盐形式的有效方法；反应方案 1C描绘了使用l，l'-羰基二咪唑作为羰基源，直接由中间体2和3合成 化合物1的钾盐形式，而不用分离化合物1的中性形式的有效方法。因此，本专利技术的一个实施方案提供了制备A4(3尺,65)-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢 -1^咪唑并吡啶-1-基)哌啶-卜曱酰胺1的方法，所述方法包括将 (3/ ，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐 酸盐与2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并吡啶二盐酸盐在 l，l，-羰基二咪唑存在下反应。本专利技术的另 一个实施方案提供了制备A4(3/ ，65)-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢 -lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的钾盐乙醇合物形式的方 法，所述方法包括以下步骤(1) 将(3A,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环 庚烷-2-酮盐酸盐与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并吡 啶二盐酸盐在l,l，-羰基二咪唑存在下反应；(2) 分离出A4(3尺,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基) 氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶 -l-曱酰胺1;和(3) 将所述A4(^,6S)-6-(2，:3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（３Ｒ，６Ｓ）－３－氨基－６－（２，３－二氟苯基）－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－２－酮的方法，所述方法包括以下步骤：　（１）将（３Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－（２，２，２－三氟乙基）－２，３，４，７－ 四氢－１Ｈ－氮杂＊－３－铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成（３Ｓ，６Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－３－铵盐；和　（２）将（３Ｓ，６Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－ （２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－３－铵盐与Ｒ↓［３］Ｎ，其中每个Ｒ独立地为Ｃ↓［１－４］烷基，和羟基硝基苯甲醛反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M帕卢基，I戴维斯，D斯坦休贝尔，J罗森，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]