本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）化合物和其用于治疗与组织胺－３受体有关或受组织胺－３受体影响的中枢神经系统病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
无
技术介绍
组织胺-3(H3)受体为四种组织胺受体亚型(Hl-H4)中的一种，其均为受体的较大G蛋 白偶联受体(GCPR)超家族的成员。H3受体主要表达于'l'枢神经系统'l'。在大脑'l'，其位 于'3学习和记忆相关的区域中，诸如大脑皮质、海马区以及纹状体。H3受体作为自身受 体和异源受体而用以调节组织胺和其它祌经传递素的释放。在皮质内，H3受体似T直接 调节GABA从皮S中间神经元的释放。H3受体的拮抗作用导致GABA释放降低以及皮 层胆碱能系统的抑制解除，从而导致乙酰胆碱含量增加(巴可替尼(Bacciottini) ,L.等人， 行为脑研究(Behavioral Brain Research) ， 124, 2001, 183-194)。除直接调节胆碱能神经传 递之外，己展示H3受体调节多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的释放(莱尔斯(Leurs) ， R. 等人，药理科学前沿(Trends in Pharmacological Sciences) ， 19, 1998， 177-183)。人类死 后研究表明，大脑组织胺含量降低可直接或经由胆碱能系统促成阿兹海默氏症 (Alzheimer's disease)中所发生的认知衰退(帕努拉(Panula ) , P.等人，神经科学 (Neuroscience) . 82， 1998, 993-997)。己报导H3促效剂在诸如口标识别、被动回避(布朗 蒂纳(Blandina), P.等人，英国药现学杂志(British Journal of Pharmacology), 119(8)， 19%, 1656-1664)和社会性嗅觉记忆(柏斯(Prast) , H.等人，734， 1996, 316-318)的各种任务中 使记忆受损，尽管已报导H3拮抗剂救治药理学上或遗传学上所产生的损伤，也就是宫崎 (Miyazaki) ，S.等人，生命科学(Life Sciences) , 61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K., 等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50， 1995, 321-325;福克斯(Fox) ，G. B.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research) , 131, 2002, 151-161;和科迈特(Komater) ， V. A.等人，精神药理学(Psychopharmacology) ， 167. 2003, 363-372。累积神经解剖学、神经化学、药理学和行为资料证明以下观念H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症以及睡眠障碍具有治疗价值。因此，本专利技术的目的在于提供作为H3受体抑制剂且适用于作为在治疗多种与H3受 体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中的治疗剂的化合物。本专利技术的另一 目的在于提供适用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经 系统病症的治疗方法和医药组合物。本专利技术的特征为，所提供的化合物也可适用于进一步研究并说明H3受体。
技术实现思路
本专利技术提供式I的N-苯甲酰基吡咯垸-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物其中X为CO、 CH2或SOm;Y为NR6、 NR6CO、 O或SOp;m和p各自独立地为0或1或2的整数；R,和R2各自独立地为H或视情况经取代的垸基或Rt和R2可与其所连接的原子结合 在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、 O或S的 其它杂原子；R3为NR7R8或各Q视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、 O或 S O p时则R 3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；R4和Rs各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环 垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的垸基；且R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或二.环9至13 元环系统，所述环系统视情况含有1至3个选自N、 O或S的其它杂原子；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本专利技术也提供适用于治疗性治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢 神经系统病症的方法和组合物。 附图说明无 . 具体实施例方式阿兹海默氏症(AD)的特征在于记忆和认知功能进行性丧失且为老年时痴呆的最常见 病因。相信AD影响全世界约1.5-2千万人。对AD的治疗目标除逆转疾病过程之外为改 善或至少减缓记忆和认知丧失且保持患有轻度至中度疾病的患者中的独立功能。AD特征 在于大量缺乏神经传递素功能(穆勒(Mmier) , H-J.，欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology) ,9， 1999, S53-S59)，人类死后研究进一步表明大脑组织胺含 量降低可直接或经由胆碱能系统促成与AD相关的认知衰退(帕努拉(Panula) ,P.等人， 神经科学(Ne薩cience) , 82, 1998, 993-997)。已报导组织胺-3(H3)受体拮抗剂救治药现 学上或遗传学上所产生的损伤(宫崎(Miyazaki) ，S.等人，生命科学(Life Sciences) ,61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K.，等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50, 1995' 321-325;福克斯(Fox) ， G B.等人，行为脑研究 (Behavioral Brain Research) ， 131, 2002' 151-161:和科迈特(Komater) , V. A.等人'精 神药理学(Psychopharmacology) ， 167， 2003， 363-372)。神经解剖学、神经化学、药理学 和行为资料支持以下看法H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾 病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症以及睡 眠障碍具有治疗价值。为此，认真地寻找抑制H3受体且充当H3拮抗剂的化合物。目前令人惊讶地发现，式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物和N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物证明H-3亲和力以及显著的亚型选择性和作为H-3拮抗剂的功能。有利的是， 所述式I化合物为治疗与H-3受体相关或受H-3受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有 效治疗剂。因此，本专利技术提供式I的N-苯甲酰基吡咯垸-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中X为CO、 CH2或SOm;Y为NR6、 NR6CO、 O或SOp;m和p各自独立地为0或1或2的整数；R,和R2各t]独立地为H或视情况经取代的烷基或R,和R2可与其所连接的原/ 结合 在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选向N、 O或S的 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｘ为ＣＯ、ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［ｍ］； Ｙ为ＮＲ↓［６］、ＮＲ↓［６］ＣＯ、Ｏ或ＳＯ↓［ｐ］； ｍ和ｐ各自独立地为０或１或２的整数； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自 独立地为Ｈ或视情况经取代的烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的４至７元环，所述环视情况含有一或两个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的额外杂原子； Ｒ↓［３］为ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］或各自视情况经取代的芳基或杂芳基 ，其限制条件为当Ｙ为ＮＲ↓［６］、Ｏ或ＳＯ↓［ｐ］时，则Ｒ↓［３］必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ、卤素、ＯＲ↓［９］或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； Ｒ↓［６］和Ｒ↓［９］各自独立地为Ｈ或视情况经取代的烷基；且 Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环９至１１元环系统，所述环系统视情况含有１至３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的额外杂原子；或 其 立体异构体或其医药学上可接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：德里克塞西尔科尔，玛格达阿瑟兰，约瑟夫雷蒙德斯托克，金智寅，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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