蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的化合物。这些化合物可用于抑制ＧＧＴ酶Ｉ的活性。所述化合物也可用作抗癌治疗剂，包括其作为治疗癌症的方法、测试方法和试剂盒的一部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂本专利技术的实施方案是在由NIH提供基金号为CA32737的政府支持 下做出的。政府可能拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
某些蛋白质异戊二烯基转移酶涉及癌症过程。有两种这样的异戊二 烯基转移酶一蛋白质法呢基转移酶(FT酶)和蛋白质香叶基香叶基转 移酶(GGT酶I)被认为是结构上相似的酶。参见Protein Lipidation (2001) T7re五w^v附^s vol. 21. (eds. Tamanoi， F. and Sigman D.S.) Academic Press。FT酶由两个亚基oc和p组成。其结构仅由oc螺旋纟且成， 所述a亚基缠绕形成P-P桶状结构的P亚基。GGT酶I也是一种含有 oc亚基的异二聚体，FT酶也含有所述oc亚基。而且，GGT酶I的P亚 基与FT酶的P亚基非常相似。FT酶催化焦磷酸法呢酯(胆固醇生物合成的中间体)的C15法呢基向 蛋白质(比如Ras， Rheb,核纤层蛋白，CENP-E、 F和蛋白质酪氨酸磷 酸酯酶pRLl-3)的转移。参见Tamanoi， F.， Gau， C丄"Edamatsu， H" Jiang, C. and Kato-Stankiewicz, J. (2001) Protein farnesylation in mammalian cells, CW/A/o/. i(^Xc/. 58,1-14。这些蛋白质的末端为可被 FT酶识别的CaaX基序。GGT酶I催化焦磷酸香叶基香叶酯的C20香叶基香叶基向具有 C aaL基序的蛋白质末端的转移。香叶基香叶基化的蛋白质包括Rho、Rac、 Cdc42以及异三聚体G蛋白的Y亚基。在过去十年中已经提出了 FT酶和GGT酶I对于癌症的重要性。 参见 Tamanoi, F" Gau, C. L., Edamatsu, H., Jiang， C. and Kato-Stankiewicz， J. (2001) Protein farnesylation in mammalian cells, CW/她/. 58, 1-14; Carrico， D., Blaskovich, M.A.， Bucher, C. J,Sebti， S. M.， Hamilton, A.D. (2005) Design, synthesis, and evaluation of potent and selective benzoyleneurea-based inhibitors of protein geranylgeranyltransferase画I, A/oorg. Af^/. C%e i. 13， 677-688; Peterson, Y.K., Kelly, P" Weinbaum, C.A.， Casey, P丄(2006) A Novel ProteinGeranylgeranyltransferase-I Inhibitor with High Potency, Selectivity and Cellular Activity, /CAe附.。已经开发了大量的FT酶的小分子抑制剂，其中一些抑制剂目前作 为抗癌治疗剂处于临床试验中。参见O，Regan， R. M.， Khuri， F.R. (2004) Farnesyl transferase inhibitors: the next targeted therapies for breast cancer We/flA CVmc" 11, 191-205; ClinicalTrials.gov:www.clinicaltrials.gov。法呢基转移酶抑制剂(FTI)表现出了对白血病、 多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤和晚期乳腺癌的临床活性。Ras蛋白被法呢基 化，Ras蛋白的法呢基化和膜结合对于其转化细胞的能力来说是至关重 要的。利用由活化的H-ras驱动的小鼠模型系统进行的临床前研究表明 了 FTI抑制肿瘤生长的显著能力。然而，后来的研究证实了 FTI不能 抑制K-ras4B和N-ras的异戊二烯化，因为这些蛋白质在FTI存在下可 被香叶基香叶基转移酶I替代性修饰。因此，推测FTI的作用是由于对 其它法呢基化的蛋白质(比如Rheb、 CENP-E、 F、 RhoB)的抑制。与FTI相比，I型香叶基香叶基转移酶的抑制剂(GGTI)的开发已 落在了后面。仅确定了少数化合物，并且这些化合物中的多数都源自 CaaL肽。参见(a) Farnesyltransferase inhibitors in cancer therapy (eds. Sebti， S. M. and Hamilton, A.D.) Humana Press, (b) Oualid， RE.， van den Elst， H.， Leroy, I. M.， Pieterman, E., Cohen, L H., Burm, B.E.A., Overkleeft， H. S., van der Marel, G. A., Overhand, M. (2005) A Combinatorial Approach toward the Generation of Ambiphilic Peptide-Based Inhibitors of Protein:Geranylgeranyl Transferase画l, / Co挑6. C7i亂7， 703-713. (c) Carrico， D.， Blaskovich， M.A.， Bucher， C.J., Sebti， S.M., Hamilton, A.D. (2005) Design, synthesis, and evaluation of potent and selective benzoyleneurea-based inhibitors of protein geranylgeranyltransferase画I， Merf. C7re肌 13， 677-688. (d)Peterson, Y. K., Kelly, P., Weinbaum, C.A., Casey, P.J. (2006) A Novel Protein Geranylgeranyltransferase曙I Inhibitor with High Potency, Selectivity and Cellular Activity,丄B/o/. C7ie/w.。化学基因组学旨在以系统性方式鉴定医学相关靶点的小分子抑制 剂。虽然在人体内存在着超过100,000种蛋白质，并且大约10%的这些 蛋白质涉及人的疾病，但仅有500种已作为药物耙点使用过。因此，存7在大量的新靶点，鉴定这些未知靶点的小分子抑制剂极其重要。为使鉴 定对抗这些靶点的小分子化合物的机会最大化，需要多种具有多样性结构基序的库。这是多样性导向合成(DOS)的目标。与旨在产生源自一 个骨架的化合物库的组合化学相反，DOS的目标在于产生一批具有不 同三维结构的化合物。参见(a) Richter, H.; Walk, T.; H61tzel， A本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物或其盐　＊＊＊，　其中Ｊ是氢或１～２个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和卤素的取代基，　其中Ｇ是　＊＊＊，　其中Ｅ选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和卤素，　其中Ｗ选自２～８个碳的环状、直链 或支链烷基、未取代的苯基、以及被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、氢或卤素所取代的苯基，　其中Ｘ－Ｙ选自　＊＊＊，　＊＊＊和，　＊＊＊，　其中Ａ选自　＊＊＊和－ＣＯ↓［２］Ｍ；　其中Ｍ选自氢和１～２个碳的 烷基，　其中ｎ为０～３个碳；　其中Ｒ是氨基酸的任意α取代基；　其中Ｚ是Ｓ－Ｕ；和　其中Ｕ选自２～１０个碳的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：玉野井冬彦，权五铉，渡边胜，汉娜斐济，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]