作为凝血因子XA抑制剂的含氮杂双环制造技术

本申请描述含氮杂双环和它们的衍生物或它们的药学上可接受的盐形式，它们用作凝血因子Ｘａ的抑制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子Xa的抑制剂的含氮杂双环、含有同样物质的药用组合物和使用同样物质作为抗凝血剂用于治疗和预防血栓栓塞疾病的方法。
技术介绍
WO 94/20460描述了下式的血管紧张素II化合物，其中X可以为多种取代基且Het可以为含氮杂双环。然而，WO 94/20460未提示抑制凝血因子Xa或举例说明像本专利技术化合物那样的化合物。 WO 96/12720描述下式的磷酸二酯酶IV型和TNF生成抑制剂的化合物，其中X可以为氧且R2和R3可以为包括杂环、杂环烷基和苯基在内的取代基。然而，本权利要求的化合物并不相应于WO96/12720的化合物。另外，WO 96/12720未提示抑制凝血因子Xa。 WO 98/52948描述神经酰胺介导的信号传导的抑制剂。所描述的抑制剂类型之一为下式的化合物，其中Y1可以为N-R6，R6可以为未取代的芳基-烷基或未取代的杂环烷基且R1可以为取代的芳基。WO98/52948未提及抑制凝血因子Xa或显示像本专利技术化合物那样的化合物。 U.S.专利3,365,459和3,340,269号阐明下式的抗炎抑制剂，其中A为2-3个碳原子，X可以为O，且R1和R3可以为取代的或未取代的芳族基团。然而，这些专利当中没有一篇举例说明本专利技术的化合物。 主要作用是经凝血酶原的有限蛋白酶解来生成凝血酶的活化的凝血因子Xa在血液凝固的最终一般途径中将内部和外部活化机制联系起来起着重要作用。通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子V、Ca2+和磷脂)，可扩增凝血酶即最终的丝氨酸蛋白酶在从其前体生成纤维蛋白凝块的途径中的生成。因为经计算一个凝血因子Xa分子能生成138个凝血酶分子(Elodi，S.，Varadi，K.凝血因子IXa-凝血因子VIII复合物催化作用的优化条件复合物在扩增血液凝固中可能的作用。Thromb.Res.1979，15，617-629)，抑制凝血因子Xa可比在阻断血液凝固系统中使凝血酶失活更为有效。因此，人们需要有效的和特异性凝血因子Xa抑制剂作为有潜在价值的治疗药物用于治疗血栓栓塞疾病。因此要求发现新的凝血因子Xa抑制剂。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是提供用作凝血因子Xa抑制剂的新的含氮杂双环或其药学上可接受的盐或前药。本专利技术的另一个目的是提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或前药的药用组合物。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗血栓栓塞疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或前药。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗用途的新的双环化合物。本专利技术的另一个目的是提供新的双环化合物在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。通过专利技术者的本权利要求的双环化合物或其药学上可接受的盐或前药是有效的凝血因子Xa抑制剂的发现，已经达到这些和其它的目的，这在以下详细的描述中变得显而易见。优选实施方案的详细描述因此，在第一个实施方案中，本专利技术提供选自以下组中的新化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐 其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团 环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1- 3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自以下组的化合物：＊＊＊或它们的立体异构体或药学上可接受的盐，其中上式化合物由０－２个Ｒ↑［３］取代；Ｇ为式Ⅰ或Ⅱ的基团：＊＊＊环Ｄ选自－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－、－ＣＨ↓［２］Ｎ＝ ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ＝ＣＨ－和含有０－２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元芳族系统，条件是存在０－１个Ｏ和Ｓ原子；当存在时，环Ｄ由０－２个Ｒ取代；Ｅ选自由０－１个Ｒ取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；Ｒ选 自Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）、ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］；或者，环Ｄ不存在；当环Ｄ不存在时，环Ｅ选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环Ｅ 由Ｒ”和Ｒ’取代；Ｒ”选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］、ＮＨＣ（＝ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＨ（＝ＮＲ↑［７］）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８ ］、（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｔ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＨ、Ｃ↓［１－３］烷基－Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［３ｂ］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３ａ］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２ａ］和ＯＣＦ↓［３］；Ｒ’选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ Ｒ↑［３］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、ＮＯ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［３］、Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｔ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］；或者，Ｒ ”和Ｒ’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Ｚ为Ｎ或ＣＲ↑［１ａ］；Ｚ↑［１］为Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［３］；Ｚ↑［２］选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基、苄基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［３ｃ］；Ｒ↑［１ａ］选自Ｈ、－（Ｃ Ｈ↓［２］）↓［ｒ］－Ｒ↑［１’］、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↑［１’］、ＮＣＨ↓［２］Ｒ↑［１”］、ＯＣＨ↓［２］Ｒ↑［１”］、ＳＣＨ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM菲维格，J卡奇奥拉，CG克拉克，PYS林，DJP平托，JR普鲁伊特，KA罗斯，Q韩，ML全，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]