磷脂制剂的稳定化和终末消毒制造技术

本发明专利技术公开了一种对含有脂质的制剂进行消毒的方法，其中可选择地对所述含有脂质的制剂的ｐＨ值和离子强度进行调节，所述含有脂质的制剂在大约１２６℃－１３０℃下消毒大约２－１０分钟。可供选择的是，向所述含有脂质的制剂中加入一种稳定赋形剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本方面涉及对磷脂制剂进行蒸汽消毒的方法，特别是涉及对任选地含有稳定化赋性剂的磷脂制剂进行消毒的方法，其中使所述磷脂制剂经过一个高温、短停留时间的蒸汽消毒周期。
技术介绍
超声作为一种显像诊断技术，与其它诊断方法相比，该方法具有一系列的优势。与诸如核医学和X线等技术不同的是，超声不需要将患者暴露于具有潜在危害的离子化电子辐射中，这种辐射可能会对生物物质(例如DNA，RNA以及蛋白质)造成损伤。此外，与计算机成像(CT)或磁共振成像等技术相比，超声技术是一种相对较为便宜的技术。超声的原理基于这样一个事实，也就是说，根据所观察的组织或脉管系统的组成和密度，声波将会有区别地从组织中反射回来。根据组织的构成，超声波要么被吸收，穿过组织，要么被反射回来。反射，是指反向散射或反射性，是超声成像的基础。传感器，特别是能够检测临床环境中1MHz到10MHz范围内的声波的传感器，用于灵敏地检测返回的声波。然后，这些声波被整合成可以定量的图像。经定量的声波然后被转换成所观察的组织的图像。尽管超声方法在技术上有所改进，但是所得到的图像仍然需要进一步的完善，特别是其中有血液流动的脉管和组织的成像。为了达到这个目的，通过使用造影剂有助于清楚地呈现出脉管和与脉管有关的组织。特别是，微气泡或小泡是非常好的超声造影剂，因为在小泡表面的界面处，声波反射率非常高。众所周知，要生产适当的、由微气泡组成的造影剂首先要将优选由脂质构成的含水悬浮液(也就是气泡涂布剂)放入小瓶或容器中。然后在小瓶的剩余部分或顶部空间，在含水悬浮液相的上方引入气体。然后在使用前，振摇小瓶从而形成微气泡。应注意的是，在振摇前，小瓶中含有含水悬浮液相和气相。含水悬浮液相中可以使用各种各样的气泡涂布剂。同样，气相中也可以使用各种各样不同的气体。特别是使用例如全氟丙烷等全氟烃类。参见例如Unger等人的美国专利5769080，该专利中所公开的内容在此引入作为本申请的参考。磷脂在人体中无处不在。例如，人体细胞膜的大部分(即大于50％)由1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)构成。磷脂还大量存在于肺泡膜上，用于防止肺泡的塌陷。磷脂不溶于水(或者一般的含水介质)，而且磷脂是两亲性的，也就是说，它们通常包括一个亲水的极性首基，二个厌水的非极性尾部。在水中，脂质将根据结构自发地形成微团或脂质体。由于磷脂没有毒性，可以与人体相容，因此它们是最理想的药物运载工具，用于将难溶解的治疗物质(例如，肽、蛋白、其它大分子以及基因)携带到靶组织或作为一种控制-释放装置使药物在体内长时间内通过肠道外途径缓慢释放。而且，由于它们的两亲性的特性，磷脂还可以在制备乳剂和微气泡超声造影剂的过程中作为稳定剂。在给予患者磷脂之前，应对磷脂进行消毒。然而，磷脂分子含有四个酯键，当有酸或碱存在的情况下，这些酯键会产生水解。由于水解降解，大多数的脂质产品要进行无菌处理，也就是指消毒过滤，使产品的无菌程度达到1×10-3。更好的是采用更加严格的处理方法以达到更高的无菌程度，使其相当于对常规肠道外产品所进行的终末消毒，也就是说，消毒失败的概率小于1×10-12。专利技术简述本专利技术涉及含有脂质的制剂的处理方法。通过所述方法可以得到具有高度无菌程度的含有脂质的制剂。尤其是，这些方法可以达到等于或高于常规肠道外产品终末消毒的无菌程度，也就是说，消毒失败的概率小于1×10-12。此外，由本专利技术的所述方法所得到的无菌含有脂质的制剂中的脂质没有发生明显降解，而且不产生大量杂质。本专利技术所述方法包括将含有脂质的制剂在大约126℃-130℃的温度下消毒2-10分钟左右的步骤。优选地，将所述制剂在大约128℃±1℃的温度下消毒6±0.5分钟左右。在一个实施方案中，所述含有脂质的制剂包括一种或多种磷脂。可选择地，在所述含有脂质的制剂中加入稳定赋形剂。在一个实施方案中，所述稳定赋形剂包括pH缓冲剂，例如，磷酸钠或柠檬酸钠。作为选择，或者附加地，所述稳定赋形剂任选地包括丙二醇或甘油。可选择地，本专利技术的所述方法还包括调整含有脂质的制剂的pH或离子强度的步骤。根据下文所公开的内容和所附的权利要求书，本申请的其它特征和实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。本专利技术的详细描述在第一个实施方案中，本专利技术涉及一种处理含有脂质的制剂的方法，包括将所述制剂在大约126℃-130℃的温度下放置2-10分钟左右的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1所述的方法，其中，将所述制剂在大约128℃±1℃的温度下放置6±0.5分钟左右。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1或实施方案2所述的方法，包括在无菌条件下将所述含有脂质的制剂放入至少一个小瓶中的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1至实施方案3中任一项所述的方法，包括在所述含有脂质的制剂中加入一种稳定赋形剂的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1至实施方案4中任一项所述的方法，其中所述稳定赋形剂包括一种pH缓冲剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案5所述的方法，其中所述pH缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案5所述的方法，其中所述pH缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案4所述的方法，其中所述稳定赋形剂包括丙二醇。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1至实施方案8中任一项所述的方法，包括调节所述含有脂质的制剂pH值的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案1至实施方案9中任一项所述的方法，包括调节所述含有脂质的制剂总的离子强度的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如实施方案9所述的方法，其中在所述调节离子强度步骤之后调整含有脂质的制剂的pH值。本专利技术涉及对含有磷脂的药物制剂进行蒸汽消毒或高压消毒的方法，其中磷脂包括但不局限于1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸一钠盐(DPPA)等，或与磷脂形成共轭的聚合物，例如N-(MPEG5000氨基甲酰)-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷脂酰(phosphaditeyl)乙醇胺(pegyated DPPE或MPEG5000-DPPE)。对含有磷脂的肠道外制剂进行终末消毒(高压消毒)可以通过减少例如大量的潜在微生物污染而显著提高肠道外制剂的无菌程度和安全性，其中磷脂作为表面活性剂、助溶剂、乳化剂或药物运载工具。在较高的温度下停留较短的时间(例如，在127℃-130℃下2-3分钟)，并结合使用稳定赋形剂(例如，pH为6.5的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂，和/或丙二醇)可以显著降低消毒过程中磷脂所发生的水解降解。通过本专利技术的所述方法对磷脂产品进行消毒可以将例如嗜热脂肪芽孢杆菌等微生物污染最低降至1×10-12。稳定赋形剂和对产品进行的终末消毒，在含有脂质的药物制剂和超声造影增强剂中是非常有用的，其中在微气泡的产生和稳定过程中，磷脂或脂质体作为药物前体。本专利技术的所述方法结合适当的防水解赋形剂和一个消毒周期，所述赋形剂例如有丙二醇和甘油、和/或pH缓冲剂。在所述消毒周期中，将产品停留时间(也就是说产品暴露于较高的高压消毒温度的时间)降至最短，从而使微生物污染有效地降至1×10-12，并且没有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种处理含有脂质的制剂的方法，包括以下步骤：将所述制剂在大约１２６℃－１３０℃下放置大约２－１０分钟。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PK惠，WR迪卢兹奥，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]