2-炔基腺苷衍生物的制备方法技术

本文公开了制备式（Ａ）的２－炔基腺苷衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或同形晶形的方法，所述方法包括使２－碘代腺苷－５′－Ｎ－乙基糖醛酰胺与式（Ｂ）化合物接触的步骤，其中Ｚ为－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ或－ＣＨ↓［２］ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ，Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基，优选甲基。所述方法有助于制备２－炔基腺苷衍生物，在某些实施方案中该２－炔基腺苷衍生物为腺苷受体激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-炔基腺苷衍生物的改良制备方法，具体地说，在某些的实施方案中涉及腺苷受体激动剂这类2-炔基腺苷衍生物的改良制备方法，更具体地说，在某些的实施方案中涉及A2腺苷受体激动剂这类2-炔基腺苷衍生物的改良制备方法。
技术介绍
已知腺苷参与调节许多生理机能。在心血管系统，腺苷是一种强血管舒张剂与心脏抑制剂。在中枢神经系统，腺苷产生镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。在肾脏，腺苷发挥双向调节作用，低浓度时产生血管收缩作用，而在高剂量时产生血管舒张作用。腺苷是脂肪细胞的脂解抑制剂和血小板抗凝集剂。(Stone T.W.，嘌呤受体及其药理作用(Purine Receptors and their Pharmacological Roles)，Advancesin Drug Research，Academic Press Limited，1989，18，291-429；ProgressCardiovasc.Dis.1989，32，73-97)许多研究显示腺苷的作用由位于细胞膜的两种受体亚型介导一种为高亲和性亚型，抑制腺苷酸环化酶活性(A1受体)，另一种为低亲和性亚型，兴奋同一种酶的活性(A2受体)(J.Med.Chem.1982，25，197-207；Physiol.Rev.1990，70(3)，761-845；J.Med.Chem.1992，35，407-422)。这两种受体均广泛分布在机体的不同系统。然而在一些组织中仅主要存在所述受体中的一个亚型。例如，在心脏A1受体远多于A2受体，而在血管与血小板A2受体远多于A1受体。能选择性作用于A1或A2受体的化合物可具有令人感兴趣的药理学模式。而且，作用于A2受体的化合物的血管舒张活性与抗血小板凝集作用可导致其在治疗严重心血管疾病，如缺血性心脏病、高血压与动脉粥样硬化，中的有益治疗应用。此外，由于具有中枢神经系统作用，选择性作用于A2受体的药物的使用可考虑用于治疗脑血管缺血、癫痫及多种情绪紊乱，如焦虑与精神病。以前，仅仅有腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺(ethyluronamide)或NECA(Mol.Pharmacol.，1986，25，331-336)是除腺苷之外已知的具A2受体激动活性的化合物。遗憾的是，NECA也作用于A1受体，因而缺少单独针对A2受体的专一性。因为NECA是唯一能得到的具A2受体亲和性的化合物，所以NECA被用来进行受体结合的药理学试验。不过最近已开发出某些具A2受体选择性的NECA衍生物。这些化合物是C2位有苯氨基取代的NECA衍生物。例如，化合物2-(对-(羧乙基)苯乙氨基)-5’-N-乙基糖醛酰胺，命名为CGS 21680(J.Pharmacol Exp.Ther.，1989，251，888-893)，已成为A2受体药理学研究的参比化合物。其它具选择性A2受体激动活性的嘌呤衍生物在例如GB-A-2203149；EP-A-0309112；EP-A-0267878；EP-A-0277917和EP-A-0323807中被公开。在嘌呤基2位的取代被认为有希望产生所需的选择性(J.Med.Chem.1992，35，407-422)。2-炔基嘌呤衍生物已在EP-A-0219876和US-A-4,956,345中公开。US-A-5,593,975公开了乙炔位有芳基，杂环或羟烷基取代的2-炔基腺苷衍生物，且其核糖核苷残基有N-烷基-(或环烷基)-糖醛酰胺取代。据报道这些化合物显示出强A2受体激动选择性，因此对于心血管疾病，如心脏缺血、高血压和动脉粥样硬化，及中枢神经系统疾病，如脑血管缺血、癫痫和情绪紊乱(焦虑和精神病)的治疗有用。US-A-5,593,975中的2-炔基腺苷衍生物具以下通式 其中R是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷基；其中R1具以下一种含义(a)任选被1至3个卤素原子(氯、氟或溴)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷硫基、硫基(thio)、CHO、氰甲基、硝基、氰基、羟基、羧基、C2-C6酰基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、亚甲二氧基取代的苯基或萘基；或氨基羰基；(b)式为-(CH2)m-Het的基团，其中m为0或为1至3的整数，Het为5或6元芳香杂环或非芳香杂环，任选地与苯稠合的、含1至3个由氧、氮或硫中选取的杂原子、通过碳原子或氮原子连接；(c)任选含有不饱和键或C2-C4链烯基的C3-Cx环烷基；(d)下式的各部分为 其中R2为氢、甲基或苯基；R4为羟基、氨基、二烷基氨基、卤素或氰基；R5为氢、C1-C6直链或支链烷基、C5-C6环烷基或C3-C7环烯基、苯基-C1-C2-烷基或R2与R5一起形成一个五或六元碳环或R3为氢，R2和R4一起形成一个氧代基团或一个相应的缩醛衍生物；如R不是氢且/或R3不是乙基，R也可以是C1-C6直链或支链烷基；且n为0或在1至4取值；且其中R3为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯甲基；如R不是氢或R为氢且R3为环戊基、苯基或苯甲基，R1也可以是C1-C6直链或支链烷基。US-A-5,593,975中的2-炔基腺苷化合物按如下的通用合成方案制备。方案I 方案II 在方案I与II中，R′及R′1分别与R及R1具相同含意，或它们是可以分别转化成R及R1的基团，例如，通过除去与反应条件相容的可在R′和R′1上存在的任何保护基团；Y为溴或碘，X为氯、溴或碘。方案I与II列出的反应是在催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯和卤化亚铜)和一种合适的酸结合剂，如有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)，存在的条件下进行的。作为溶剂，优选使用取代酰胺(如二甲基甲酰胺)、醚(如二氧杂环己烷或四氢呋喃)、乙腈或任选所述溶剂中的两种或多种组成的混合溶剂。式II化合物，其中Y为碘，R′为氢，可按如下的方案III由2-碘腺苷制备(Nair等，Synthesis，1982，670-672)方案III 式VIII化合物，其中Y为碘，R′不是氢，可按如下的方案IV制备方案IV 在上述方案IV中，R、R1与R3与前述定义相同。式V化合物由式II化合物与乙炔衍生物，例如1-三甲基甲硅烷基乙炔的反应，在所报道的化合物II与III之间的反应的条件下制备。化合物III与IV为已知化合物或可按众所周知的方法制备。US-B-6,322,771公开了式IX化合物 其中(a)每个R各自为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯基(C1-C3)-烷基；(b)X为-CH2OH、-CO2R2、-OC(O)R2、-CH2OC(O)R2或-C(O)NR3R4；(c)R2、R3及R4各自为氢、C1-C6-烷基；被1-3个C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6-烷硫基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基，其中芳基可被1-3个卤素、C1-C6-烷基、羟基、氨基、单(C1-C6-烷基)氨基或二(C1-C6-烷基)氨基取代；C6-C10-芳基；或被1-3个卤素、羟基、氨基、单(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ａ化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或同形晶形的方法：＊＊＊Ａ所述方法包括如下步骤：使２－碘代腺苷－５′－Ｎ－乙基糖醛酰胺与式Ｂ化合物接触：＊＊＊Ｂ　 　其中Ｚ为－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ或－ＣＨ↓［２］ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ，其中Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IF皮克斯吉尔，EH奇斯曼，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]