作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本申请描述式（Ⅰ）的含氮杂芳族化合物及其衍生物或其药学上可接受的盐，其中环Ｄ－Ｅ为胍模拟物，这些化合物可以用作Ｘａ因子抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(特别是因子Xa)抑制剂的新的胍模拟物、含有它们的药用组合物以及将它们用作抗凝剂以治疗和预防血栓疾病的方法。
技术介绍
WO 96/28427描述下式的苄脒抗凝剂 其中Z1和Z2为O、N(R)、S或OCH2，中心环可以为苯基或各种杂环。我们目前所要求的化合物不含有Z1连接基团或上述化合物的取代类型。WO 95/13155和PCT国际申请US 96/07692描述了下式的异噁唑啉和异噁唑血纤蛋白原受体拮抗剂 其中R1可以为碱性基团，U-V可以为六元芳环，W-X可以为各种线性或环状基团且Y为含氧基团。因此，这些化合物均含有酸官能度(即W-X-C(＝O)-Y)。相反，我们目前所要求的化合物不含有此类酸官能度。EP 0,513,387描述了具有下式的噁唑或噻唑活性氧抑制剂 其中X为O或S，R2最好为氢，R1和R3均为取代的环状基团，且至少一个为苯基。而本专利技术目前所要求的化合物不涉及这些类型的噁唑或噻唑。WO 95/18111中谈到下式的含有碱性和酸性末端的血纤蛋白原受体拮抗剂 其中R1代表碱性末端，U为亚烷基或杂原子连接基团，V可以为杂环，且分子右面的部分代表酸性末端。而我们目前所要求的化合物不含有WO 95/18111的酸性末端。在美国专利号5,463,071中，Himmelsbach等描述了具有下式的5元杂环的细胞聚集抑制剂 其中所述杂环可以为芳环，基团A-B-C和F-E-D-连接于所述环上。A-B-C-可以是多种取代基，包括连接于芳环上的碱性基团。而F-E-D-基团似乎为不同于本专利技术的酸性官能度。而且，对这些化合物作为因子Xa抑制剂的用途没有讨论。Baker等在美国专利号5,317,103中讨论了5-HT1激动剂，这些激动剂为具有下式的由吲哚取代的5元杂芳族化合物 其中R1可以为吡咯烷或哌啶，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本专利技术目前所要求的杂芳族化合物中含有的取代的环系。Baker等在WO 94/02477中讨论了具有下式的咪唑、三唑或四唑5-HT1激动剂 其中R1代表含氮环系或氮取代的环丁烷，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。但是，Baker等没有指出A可以为本专利技术目前所要求的杂芳族化合物中含有的取代的环系。Tidwell等在J.Med.Chem.(1978，21(7)，613-623)中描述了一系列的二芳基脒衍生物，包括3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。测试了这一系列化合物对凝血酶、胰蛋白酶和胰激肽释放酶的对抗作用。本专利技术目前所要求的化合物不包括这些类型的化合物。活化的因子Xa的主要作用是通过凝血酶原的有限的蛋白水解作用产生凝血酶，它在血液凝固的最后的普通通路中处于连接内源性和外源性活化机制的中心位置。由其前体产生凝血酶(所述通路中产生血纤蛋白凝块的最后的丝氨酸蛋白酶)可以由于凝血酶原酶复合物(因子Xa、因子V、Ca2+和磷脂)的形成而放大。由于已经计算得知一分子的因子Xa可以产生138个凝血酶分子(Elodi，S.，Varadi，K.因子IXa-因子VIII复合物催化作用的最佳条件该复合物在血液凝固放大中的可能的作用。Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在中断血液凝固体系时对因子Xa的抑制可能会比使凝血酶失活更有效。因此，需要有效、特异性的因子Xa抑制剂作为治疗血栓疾病的潜在有价值的治疗药物。因此需要发现新的因子Xa抑制剂。专利技术概述因此，本专利技术的目的之一是提供用作因子Xa抑制剂的新的胍模拟物或其药学上可接受的盐或前体药物。本专利技术的另一个目的是提供药用组合物，它含有药学上可接受的载体至少一种治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。本专利技术的再一个目的是提供治疗血栓疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主至少一种治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。由于专利技术者发现了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物为因子Xa的有效抑制剂，从而达到了在下列详细描述中变得明显的各种目的 其中D、E和M如如下定义。专利技术详述因此，在第一个实施方案中，本专利技术提供新的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐 其中环D选自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2个选自N、O和S的5-6元芳族体系；环D被0-2个R取代，前提为当环D为未取代时，那么它至少含有一个杂原子；环E含有0-2个N原子，且被0-1个R取代R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；M选自 J为O或S；Ja为NH或NR1a；Z选自一个键、C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rO(CO)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者当R1a和R1b与邻近的碳原子连接时，它们与它们所连接的原子一起形成被0-2个R4取代并且含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和、部分饱和或饱和的环；或者当Z为C(O)NH且R1a与Z邻近的环碳连接时，那么R1a为取代Z的酰胺氢形成环酰亚胺的C(O)；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、被0-2个R4取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4取代的5-10元杂环体系；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中：环Ｄ选自－ＣＨ↓［２］Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ＝ＣＨ－、含有０－２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的５－６元芳族体系；环Ｄ被０－２个Ｒ取代，前提为当环Ｄ为未取代时， 那么它至少含有一个杂原子；环Ｅ含有０－２个Ｎ原子，且被０－１个Ｒ取代Ｒ选自Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［ ２］ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）、ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－３］烷基）和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］；Ｍ选自： ＊＊＊Ｊ为Ｏ或Ｓ；Ｊ↑［ａ］为ＮＨ或ＮＲ↑［１ａ］；Ｚ选自一个键、Ｃ↓［１－４］亚烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］和（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［３］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］，前提为Ｚ不与环Ｍ或基团Ａ形成Ｎ－Ｎ、Ｎ－Ｏ、Ｎ－Ｓ、ＮＣＨ↓［２］Ｎ、ＮＣＨ↓［２］Ｏ或ＮＣＨ↓［２］Ｓ键；Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］独立不存在或选自－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｒ↑［１’］、－ＣＨ＝ＣＨ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PY林，CG克拉克，C多明格兹，JM菲维格，Q韩，R李，DJP平托，JR普瑞特，ML荃，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]