本发明专利技术涉及式（Ｉ）的新型环状丙二酰胺、其药物组合物和使用方法。这些新型化合物能抑制淀粉样前体蛋白的加工，更具体说，能抑制Ａβ－肽的生产，从而起着防止淀粉样蛋白神经沉积的形成。更具体说，本发明专利技术涉及与β－淀粉样蛋白生产有关的神经学障碍如阿尔茨海默病和唐氏综合征的治疗。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有药物和生物影响性质的新型环状丙二酰胺、其药物组合物和使用方法。这些新型化合物能抑制淀粉样前体蛋白的加工，更具体说，能抑制Aβ-肽的生产，从而起着防止淀粉样蛋白神经沉积的形成。更具体说，本专利技术涉及与β-淀粉样蛋白生产有关的神经学障碍如阿尔茨海默病和唐氏综合征的治疗。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种退化性脑部疾病，其临床特征为记忆力、时间和空间定向力、认知力、推理能力、判断力和情绪稳定性的进行性丧失。AD是人类进行性痴呆的一种常见原因，并且在美国是主要的死亡原因之一。在全世界的所有人种和种族中都观察到了AD，它是目前和将来的一种主要健康问题。目前还没有有效预防AD或逆转其临床症状和潜在病理生理学机制的有效治疗(综述于Dennis J.Selkoe；Cell Biology of the amyloid(beta)-protein precursor and the mechanism ofAlzheimer′s disease，Annu Rev Cell Biol，1994，10373-403)。来源于受影响个体的尸检或神经外科标本的脑组织的组织病理学检查发现在这些病人的脑皮质有淀粉样斑和神经纤维缠结存在。在21三体(唐氏综合征)和具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血的病人中也发现了相似的改变。神经纤维缠结是不结合细胞膜的异常蛋白性细丝束，生化和免疫化学研究得出结论，它们的主要蛋白亚单位是tau蛋白的一种改变的磷酸化形式(综述于Selkoe，1994)。生化和免疫学研究揭示，淀粉样斑的主要蛋白成分是大约4.2千道尔顿(KD)的由约39-43个氨基酸组成的蛋白。该蛋白被称作Aβ，即β淀粉样肽，有时称作β/A4，此处称作Aβ。除了在淀粉样斑中沉积，也可以在脑膜和脑实质细动脉、小动脉、毛细血管壁，以及有时在静脉壁发现Aβ。在1984年，首次纯化了Aβ并报道了其部分氨基酸(Glenner and Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120885-890)。前28个氨基酸的分离和序列数据描述于美国专利4,666,829。在前10年中积累了引人注目的证据，揭示Aβ是一种来自于称作β淀粉样前体蛋白(APP)的1型膜内在蛋白的内部多肽。BAPP通常由许多体内细胞和来源于动物和人的培养细胞产生。Aβ是通过目前还不知道的酶(蛋白酶)系统的切割形成的，这些酶统一称作分泌酶(secretases)。推测至少存在4种蛋白水解活性。它们包括产生AβN端的β分泌酶，在Aβ的16/17肽键附近切割的α分泌酶，以及产生终止于38、39、40、42和43位的C端Aβ片段或产生随后被截短为上述多肽的延长的C端前体的γ分泌酶。一些系列的证据表明Aβ的异常积聚在AD的病理学发生中起关键作用。首先，Aβ是淀粉样斑中的主要蛋白。其次，Aβ具有神经毒性并因此可以与AD患者中观察到的神经元死亡相关。第三，βAPP770异构体中717位的错义DNA突变可以在受影响的成员中发现，但在一些具有遗传决定型(家族型)AD的家族中的不受影响的成员中则没有。另外，在家族型AD中也描述了一些其它的βAPP突变。第四，在过度表达人βAPP突变型的转基因动物中发现了相似的神经病理学改变。第五，具有唐氏综合征的个体βAPP基因量增加并发生早发性AD。纵上所述，这些观察结果强烈提示Aβ沉积可能导致AD。据推测，抑制Aβ产生将通过控制淀粉样斑的形成、减少神经毒性，并通常通过调节Aβ产生相关的病理学过程而预防和减少神经退化。因此，一种治疗方法应该基于抑制体内形成Aβ的药物。治疗方法应该通过作用于参与βAPP的蛋白水解加工的酶针对Aβ的形成。直接或间接抑制β或γ分泌酶的化合物可以控制Aβ的产生。有利地，特异性针对γ分泌酶的化合物可以控制Aβ的产生。因此，这种对β或γ分泌酶的抑制可以减少Aβ的产生，从而可以减少或预防与Aβ蛋白相关的神经病变。PCT公开号WO 96/29313公开了通式如下的化合物 此类化合物函盖了可用于治疗与过量和/或不需要的基质金属蛋白酶活性，特别是胶原酶和/或基质溶解素活性有关的疾病的金属蛋白酶抑制化合物。PCT公开号WO 95/22966公开了涉及基质金属蛋白酶抑制剂的如下通式的化合物 该专利技术的化合物可用于治疗与软骨损伤，包括角膜溃疡、骨质疏松、牙周炎和癌症有关的症状。欧洲专利申请EP 0652009A1涉及如下通式的化合物 并公开了作为能抑制Aβ生产的蛋白酶抑制剂的化合物。美国专利5,703,129公开了如下通式的化合物 该通式函盖能抑制Aβ生产且可用于治疗阿尔茨海默病的5-氨基-6-环己基-4-羟基-己酰胺衍生物。1999年8月7日提交的共同转让的未审查美国专利申请序号09/370089(相当于国际申请PCT US99/17717)公开了如下通式的内酰胺 其中内酰胺环B被琥珀酰胺和碳环、芳基或杂芳基基团取代、这些化合物能抑制淀粉样前体蛋白的加工，更具体说，能抑制Aβ-肽的生产，从而起着防止淀粉样蛋白神经沉积的形成。上述文献中没有任何一篇文献谈及或暗示下面详述的本专利技术的化合物。专利技术简述本专利技术的一个目的是提供可用作Aβ蛋白生产抑制剂的新化合物或其药物上可接受的盐或其前药。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，其中包含一种药物上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其药物上可接受的盐或其前药形式。本专利技术的再一个目的是提供一种治疗退行性神经学障碍的方法，包含对需要这种治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其药物上可接受的盐或其前药形式。这些及其它目的在下面详细的说明过程中将变得一目了然，并且通过本专利技术者们的发现已经达到了。所述发现是指式(I)化合物或其药物上可接受的盐或其前药形式是Aβ生产的有效抑制剂 式中R3、R6、B、C、W、X、Y和Z在下面定义。优选的具体实施方案详述因此，在第一种具体实施方案中，本专利技术提供一种式(I)的化合物或其立体异构体、药物上可接受的盐或其前药 其中L是-NR26C(＝O)-、-C(＝O)NR26-、-NR26C(＝O)O-、-OC(＝O)NR26，或-NR26C(＝O)NR26-；R3是-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)l-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-O-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-S(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-C(＝O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)l-S(＝O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n是0、1、2、或3；m是0、1、2、或3；l是1、2、或3；环C是1个3-8元的碳环，其中该碳环是饱和或部分饱和的；任选地，该碳环含有1个选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R20)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其立体异构体、药物上可接受的盐或其前药：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｌ是－ＮＲ↑［２６］Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［２６］－、－ＮＲ↑［２６］Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［２６］，或－ＮＲ↑［２６］Ｃ（＝ Ｏ）ＮＲ↑［２６］－；Ｒ↑［３］是－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｓ－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｏ－（Ｃ Ｒ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｓ（＝Ｏ）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［ ４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］）Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］ －Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］）Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，或－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｌ］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］）－（ＣＲ↑［ ７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］；ｎ是０、１、２、或３；ｍ是０、１、２、或３；ｌ是１、２、或３；环Ｃ是１个３－８元的碳环，其中该碳环是饱和或部分饱和的；任选地，该碳环含有１个选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、 －Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－和－Ｎ（Ｒ↑［２０］）－的杂原子；和其中该碳环是被０－４个Ｒ↑［２１］取代的；Ｒ↑［４］是Ｈ，ＯＨ，ＯＲ↑［１４ａ］，被０－３个Ｒ↑［４ａ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，被０－３个Ｒ↑［４ａ］取代的 Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基，被０－３个Ｒ↑［４ａ］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基，被０－３个Ｒ↑［４ｂ］取代的Ｃ↓［３］－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RE奥尔森，MG杨，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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