作为CCR-3受体拮抗剂Ⅷ的N-脲基-哌啶类化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［５］、Ａ、Ｌ和Ｘ如本说明书中所定义。这些化合物用作ＣＣＲ－３受体拮抗剂且由此可以用于治疗ＣＣＲ－３介导的疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及属于CCR-3受体拮抗剂的哌啶衍生物、含有这些衍生物的药物组合物、其应用及其制备方法。组织嗜曙红细胞增多是许多病理情况的特征，诸如哮喘、鼻炎、湿疹和寄生虫感染(参见Bousquet，J等《新英格兰药物杂志》(N.Eng.J.Med.)3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.《英国药物简报》(Br.Med.Bull)4851-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒细胞累积和活化与支气管上皮损害和对缩肌递质的高反应性有关。已知诸如RANTES、eotaxin和MCP-3这样的趋化因子激活嗜酸性粒细胞(参见Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.《今日免疫学》(Immunol.Today)15127-133(1994)；Rot，A.M.等《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)176，1489-1495(1992)；和Ponath，P.D.《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。然而，与还诱导其它白细胞类型迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin对嗜酸性粒细胞具有选择趋化性(参见Griffith-Johnson，D.A.等《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)207788(1994))。无论是通过经皮注射或腹膜内注射还是通过气溶胶吸入均在eotaxin的给药部位上观察到了特定的嗜酸性粒细胞累积(参见Griffith-Johnson，D.A.等《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)1971167(1993)；Jose，P.J.等《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)181，1211(1995)；和Ponath，P.D.《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。诸如地塞米松、甲泼尼龙(methprednisolone)和氢化可的松这样的糖皮质激素已经用于治疗许多与嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等《美国呼吸疾病回顾》(Am.Rev.Respir.Dis.)141，559(1990))。认为糖皮质激素抑制这些疾病中IL-5和IL-3介导的嗜酸性粒细胞存活。然而，延长使用糖皮质激素可以在患者中产生副作用，诸如青光眼、骨质疏松和生长阻滞(参见Hanania，N.A.等《变态反应与临床免疫学杂志》(J.Allergy and Clin.Immunol.)第96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等《儿科学报》(Acta Paediatrica)第86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要拥有另一种治疗与嗜酸性粒细胞相关的疾病而不会导致这些不良的副作用的治疗方式。近来，将CCR-3受体鉴定为嗜酸性粒细胞用于其对eotaxin、RANTES和MCP-3产生反应的主要趋化因子受体。当转染入鼠前-β淋巴瘤系中时，CCR-3结合的eotaxin、RANTES和MCP-3在这些细胞上产生了对eotaxin、RANTES和MCP-3的趋化反应(参见Ponath，P.D.《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)183，2437-2448(1996))。在嗜酸性粒细胞、T-细胞(亚型Th-2)、嗜碱粒细胞和肥大细胞表面上表达CCR-3受体且该受体对eotaxin具有高度选择性。研究证实用抗-CCR-3mAb预治疗嗜酸性粒细胞完全抑制了嗜酸性粒细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3的趋化性(参见heath，H.等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)第99卷，#2178-184(1997))。申请人获的受权的美国专利US 6,140,344和US 6,166,015以及于1999年3月24日公开的欧洲申请EP903349中均公开了抑制由诸如eotaxin这样的趋化因子导致的嗜酸性粒细胞募集的CCR-3拮抗剂。因此，阻断CCR-3受体结合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此防止嗜酸性粒细胞募集应为嗜酸性粒细胞介导的炎性疾病提供治疗手段。本专利技术涉及能够抑制eotaxin与CCR-3受体结合的新哌啶衍生物且由此提供了抗嗜酸性粒细胞诱发的疾病、诸如哮喘的手段。本专利技术在第一个方面中提供了通式(I)的化合物或其前体药物、各异构体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上可接受的盐 其中R1是(C1-C2)亚烷基；R2是任选取代的苯基；R3是氢、烷基、酰基、芳基或芳烷基；环A是环烷基、杂环基或任选取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、烷氧羰基或苄氧羰基；X不存在、为-(CR′R″)O-、-(CR′R″)S-、-(CR′R″)NRb-或亚烷基；其中R′和R″独立为氢或烷基且Rb是氢或烷基；R4是芳基或杂芳基；且R5是氢或烷基；条件是当R1是-CH2-、R2是苯基、R3是氢、R5是氢、A是苯基、L是-C(＝O)NH-且X不存在时，则R4不是2，5-二氟苯基。此外，在上述所定义的化合物中，优选下列化合物(ii)(i)的化合物，为通式(II)的化合物 其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定义。(iii)(i)的化合物，为通式(III)的化合物 其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定义。(iv)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R1是亚甲基。(v)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。(vi)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R3是氢。(vii)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。(viii)(vii)的化合物，其中L是-C(＝O)-。(ix)(i)的化合物，为通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X如(i)中所定义。(x)(i)的化合物，为通式(VI)的化合物 其中X和R4如(i)中所定义。(xi)(vii)的化合物，其中X不存在、为亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。(xii)(xi)的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其前体药物、各异构体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷基；Ｒ↑［２］是任选取代的苯基；Ｒ↑［３］ 是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、酰基、芳基或芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；环Ａ是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、杂环基或任选取代的苯基；Ｌ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［ａ］）－、 －Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ↓［ａ］）－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［ａ］）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｏ－；其中Ｒ↓［ａ］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、酰基、芳基、芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷氧羰基或苄氧羰基；Ｘ不存在、为－（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ－、－（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ－、－（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲ↓［ｂ］－或亚烷基；其中Ｒ′和Ｒ″独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基且Ｒ↓［ｂ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　 　Ｒ↑［４］是芳基或杂芳基；且Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；条件是当Ｒ↑［１］是－ＣＨ↓［２］－、Ｒ↑［２］是苯基、Ｒ↑［３］是氢、Ｒ↑［５］是氢、Ａ是苯基、Ｌ是－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－且Ｘ不存在时，则Ｒ↑［４］ 不是２，５－二氟苯基；其中：术语“任选取代的苯基”指的是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基 、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、－ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″（其中Ｒ′和Ｒ″独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组；术语“酰基”指的是基团－Ｃ（Ｏ）Ｒ，其中Ｒ是氢、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或苯基Ｃ↓［１］－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黛西乔杜波依斯，丹尼斯约翰凯尔泰斯，埃瑞克布莱恩肖格伦，戴维伯纳德史密斯，王北汉，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]