本发明专利技术涉及总的来说是毒草碱受体拮抗剂的通式（Ⅰ）化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中ｐ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ａ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物、其制备方法以及作为治疗剂的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的苯并环烯基衍生物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物 其中A是-C(O)R4或-S(O)2R5；R1是(C1-6)-烷基或烯丙基；R2和R3在每次出现时分别独立地为氢、卤素、(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、-OR’、-S(O)0-2R’、-NR’R”、-NR’COR”、-NRCONR’R”、-NR’SO2R”、-NRSO2NR’R”、-SO2NR’R”、-OSO2R’、硝基、氰基，杂芳基或芳基，其中所述杂芳基或芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氰基、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤代(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、硝基、(C1-6)-烷氧基羰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基羰基和(C1-6)-烷基羰基氨基；条件是R2和R3不同时为氢；R’R”和R在每次出现时分别独立地为氢、(C1-6)-烷基或(C3-6)-环烷基，卤代(C1-6)-烷基、二苯基甲基，芳基或芳基-(C1-6)-烷基，其中所述芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氰基、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤代(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、硝基、(C1-6)-烷氧基羰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基羰基、(C1-6)-烷基羰基氨基和苯基；杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氧代基、氰基、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤代(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素和卤代(C1-6)-烷基，杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素，或者R’和R”也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述环可包含另外一个选自O、N或S(O)0-2的杂原子，所述环是未取代的或者被1或2个(C1-6)-烷基取代；R4是(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、苄氧基、二苯基甲基，-NRaRb，其中Ra和Rb如本文中所定义，-Y-杂环基、-Y-杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基彼此独立地是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷基磺酰基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基磺酰基和(C1-6)-烷基磺酰基氨基，并且其中Y是一个键或(C1-3)-亚烷基；Ra是氢、(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基，环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基彼此独立地是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代(C1-6)-烷基和烷基(C1-6)-磺酰基，或者Ra和Rb也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述环可包含另外一个选自O、N或S(O)0-2的杂原子，所述环是未取代的或者被1或2个(C1-6)-烷基取代；Rb是氢或(C1-6)-烷基；R5是(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基，-NRaRb，其中Ra和Rb如上文中所定义，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基彼此独立地是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素和(C1-6)-烷基磺酰基；且p是1或2。已经惊奇地发现，式I化合物是毒蕈碱受体拮抗剂。乙酰胆碱(Ach)是副交感神经系统的主要递质。Ach的生理作用是通过烟碱受体或毒蕈碱受体的激活介导的。这两类受体均有多种亚型例如，毒蕈碱受体家族包括5种亚型(M1、M2、M3、M4和M5)，这5种亚型分别是通过不同的基因编码的，并具有独特的药理作用和分布。几乎所有的平滑肌组织都同时表达毒蕈碱M2和M3受体，这两种受体都具有功能作用。M2受体的数目比M3受体多，二者的比例大约是4∶1。在绝大多数平滑肌组织中，M3受体通常介导乙酰胆碱的直接收缩作用。而M2受体通过抑制交感(β-肾上腺素受体)介导的松弛来间接地引起平滑肌收缩。起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症以及治疗认知和神经变性病症例如阿尔茨海默氏病。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2和/或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症的治疗中，阻断M2和/或M3受体而不阻断M5受体可能是治疗有效的。此外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中，毒蕈碱受体拮抗剂是作为支气管扩张剂的一线治疗药物。据信该类分子的效力是通过拮抗作用于气管平滑肌M3受体的天然递质(乙酰胆碱)来介导的，并且在COPD中，通过抑制粘液分泌可能还有另外的益处，这种抑制可能也是经由M3受体介导的。对于COPD的治疗，目前标准的抗毒蕈碱剂是异丙托溴铵(ipratropium)(Atrovent)，其通过气雾剂每天给药4次。最近，Boehringer-Ingelheim开发出了噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)，其是第二代毒蕈碱拮抗剂，并且预计将在2002年上市(与Pfizer合作)。噻托溴铵也是作为气雾剂给药，但是具有较慢的从M3受体上脱离的速度，因此可长时间引起支气管扩张。噻托溴铵将每天给药一次。虽然噻托溴铵对于所有毒蕈碱受体亚型都具有高亲和力，但它是吸收性不佳的季铵化合物。已经开发出的M2和/或M3选择性拮抗剂很少。本专利技术通过提供可用于治疗与不适当的平滑肌功能有关之病症和呼吸病症的这些类型的拮抗剂满足了该需求。本专利技术的目的是可尤其用作毒蕈碱受体拮抗剂的新的苯并环烯基胺衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和其可药用盐或水合物。本专利技术还涉及药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种合适的载体。优选地，本专利技术的药物组合物适于施用给患有可通过用毒蕈碱受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体。在另一方面，本专利技术涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括将通式d化合物 其中p、R1、R2和R3如上所定义，与式R4C(O)L或R5S(O)2L的化合物反应，其中L是离去基团，且R4和R5如上所定义，以制得通式I化合物 其中R1、R2、R3、p和A如上所定义。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物＊＊＊Ⅰ其中Ａ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１－６］）－烷基或烯丙基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］在每次出现时分别独立地为氢、卤素、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、－ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’”ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＳＯ↓［２］Ｒ”、－ＮＲ’”ＳＯ↓［２］ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ↓［２］ＮＲ’Ｒ”、－ＯＳＯ↓［２］Ｒ’、硝基、氰基，杂芳基或芳基，其中所述杂芳基或芳基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）－烷硫基、卤素、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基、硝基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基羰基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基羰基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基羰基和（Ｃ↓［１－６］）－烷基羰基氨基；条件是Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不同时为氢； Ｒ’、Ｒ”和Ｒ’”在每次出现时分别独立地为氢、（Ｃ↓［１－６］）－烷基或（Ｃ↓［３－６］）－环烷基，卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、二苯基甲基，芳基或芳基－（Ｃ↓［１－６］）－烷基，其中所述芳基是未取代的或者被一个或多个选自 下列的基团取代：羟基、氰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）－烷硫基、卤素、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基、硝基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基羰基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基羰基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基羰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基羰基氨基和苯基；杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氧代基、氰基...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CE布罗泽顿普雷斯，AM马德拉，RJ韦克特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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