包含氨基氧基的化合价平台分子制造技术

提供了包含氨基氧基的分子，其中该氨基氧基提供了用于与其他分子共价结合的结合位点。在一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的聚氧乙烯分子，它们能够与包括多（氨基酸）在内的多种生物活性分子共轭化合。在另一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的化合价平台分子。氨基氧基可以用来与生物分子、例如多（氨基酸）形成共价键。氨基氧基例如可以与经过修饰含有羰基、例如乙醛基的多（氨基酸）反应，生成化合价平台分子与生物活性分子经由肟键结合的轭合物。包含氨基氧基的化合价平台分子在轭合物形成中有利地是反应性的，它们还可以是易于合成的，形成多分散性非常低的组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及包含氨基氧基的分子，它们能够以共价方式与其他分子结合。确切地说，本申请涉及包含氨基氧基的化合价平台分子，一个或多个分子、例如生物活性分子可以与之结合形成轭合物。
技术介绍
“化合价平台”是具有一个或多个(通常为多个)结合位点的分子，可以用来以共价方式与有关生物活性分子结合形成共用的脚手架。与生物活性分子结合形成共用脚手架提供了多价轭合物，其中有多个生物活性分子拷贝以共价方式连接于相同的平台。“限定的”或“化学限定的”化合价平台是具有限定结构的平台，因而具有限定数量的结合点和限定的化合价。限定的化合价平台轭合物是具有限定结构并且具有限定数量的所结合的生物活性化合物的轭合物。生物活性分子的实例包括寡核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体、糖、多糖、表位、mimotope、药物等。例如，生物活性化合物可以特异性地与蛋白质受体发生相互作用。某些种类的化学限定的化合价平台、它们的制备方法、包含它们的轭合物和这些轭合物的制备方法已经描述在美国专利Nos.5,162,515；5,391,785；5,276,013；5,786,512；5,726,329；5,268,454；5,552,391；5,606,047和5,663,395中。包含氨基甲酸酯键的化合价平台分子描述在1999年12月8日提交的美国临时专利申请No.60/111,641和09/457,607中。专利技术的公开本申请提供了包含氨基氧基的分子及其与其他分子、例如生物活性分子的轭合物和它们的合成方法。氨基氧基提供了用于与其他分子共价结合的结合位点。在一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的聚氧化乙烯分子、或者更确切为聚乙二醇分子，它们能够与包括多(氨基酸)在内的多种生物活性分子共轭化合。在另一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的化合价平台分子。氨基氧基可以用来与生物分子、例如多(氨基酸)形成共价键。氨基氧基例如可以与经过修饰含有羰基、例如乙醛酸化多(氨基酸)反应，生成化合价平台分子与生物活性分子经由肟键结合的轭合物。包含氨基氧基的化合价平台分子在轭合物形成中有利地是反应性的，它们还可以是易于合成的，形成多分散性非常低的组合物。包含氨基氧基、优选为3个或以上氨基氧基的分子、例如包含氨基氧基的化合价平台分子可以以共价方式连接一个或多个、例如3个或以上生物活性分子，例如包括寡核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体、糖、多糖、表位、mimotope或药物。在一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的分子，其中该分子包含氧化烯基，例如氧乙烯基或聚氧乙烯基。该分子例如可以包含至少3个氨基氧基，或者4、5个或以上氨基氧基。本文所用的“氧乙烯、氧丙烯和氧化烯”与“氧化乙烯、氧化丙烯和烯化氧”是可互换使用的。在另一种实施方式中，提供了包含氨基氧基的化合价平台分子。在一种优选的实施方式中，化合价平台分子包含至少3个氨基氧基。化合价平台分子可以进一步包含氧化烯基，例如氧乙烯基或聚氧乙烯基，例如-(CH2CH2O)n-，其中n是200至500。还提供了组合物，它包含一种分子、例如化合价平台分子、例如本文所公开的那些，包含氨基氧基，并且多分散性小于1.2、例如小于1.1或者小于1.07。在一种实施方式中，提供了具有下式结构的化合价平台分子R-(ONH2)m式1 其中在一种实施方式中m是1-50或以上，例如3-50；R是有机部分，包含1-1000或10000个原子或以上，选自由H、C、N、O、P、Si和S原子组成的组。在另一种实施方式中，提供了具有下式结构的化合价平台分子Rcy式2其中在一种实施方式中y是1至16；n是1至32；其中在一种实施方式中，y*n(y乘以n)的结果至少是3；Rc和每个G1独立地是有机部分。在一种实施方式中，Rc和每个G1独立地是有机部分，包含选自H、C、N、O、P、Si和S原子的原子，并且可选地包含氧化烯基。在多分散性小于1.2的组合物中可以提供这些分子。在另一种实施方式中，提供了具有下式结构的化合价平台分子，选自下组Rcy式3；Rcy式4；Rcy式5；Rcy式6；Rcy式7；和Rcy式8； 其中，例如y是1至16；n是1至32；其中在一种实施方式中，y*n(y乘以n)的结果至少是3；R1是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或G2-(ONH2)n；Rc和每个G2独立地是有机部分，包含选自H、C、N、O、P、Si和S原子的原子。在一种实施方式中，Rc和每个G2独立地选自下组烃基，仅由H和C原子组成，并且具有1至200个碳原子；有机基团，仅由碳、氧和氢原子组成，并且具有1至200个碳原子；有机基团，仅由碳、氧、氮和氢原子组成，并且具有1至200个碳原子；有机基团，仅由碳、氧、硫和氢原子组成，并且具有1至200个碳原子；有机基团，仅由碳、氧、硫、氮和氢原子组成，并且具有1至200个碳原子。在化合价平台分子的一种实施方式中，Rc选自由C1-200烃部分、C1-200烷氧基部分和包含芳族基团的C1-200烃部分组成的组。Rc可选地可以包含氧化烯部分，例如氧乙烯部分(-CH2CH2O-)。在一种实施方式中，Rc包含氧乙烯单元-(CH2CH2O)n-；其中n是1-500，例如200-500、1-200、1-100或1-20。在一种实施方式中，每个G2独立地包含官能团，选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。在另一种实施方式中，每个G2独立地包含官能团，选自由C1-200烃部分、C1-200烷氧基部分和包含芳族基团的C1-200烃部分组成的组。每个G2独立地可以包含氧化烯部分，例如氧乙烯部分(-CH2CH2O-)。在一种实施方式中，每个G2独立地包含氧乙烯单元-(CH2CH2O)n-；其中n是1-500，例如1-200、200-500、1-100或1-20。在化合价平台分子的一种实施方式中，每个G2独立地包含选自下组的官能团胺；酰胺；酯；醚；酮；醛；氨基甲酸酯；硫醚；哌嗪基；哌啶基；醇；聚胺；聚醚；酰肼；肼；羧酸；酸酐；卤素；磺酰基；磺酸酯；砜；氰酸酯；异氰酸酯；异硫氰酸酯；甲酸酯；碳二亚胺；硫醇；肟；亚胺；氨基氧基；和马来酰亚胺。在一种实施方式中，在化合价平台分子中，每个G2-ONH2独立地选自附图说明图17所示部分。在另一种实施方式中，化合价平台分子是用连接剂合成的，该连接剂在一个末端包含氨基氧基或被保护的氨基氧基。另一端可以包括胺，如化合物11与100、实施例3与17和图3与25所述；碳酸酯，如化合物18与28和实施例4与6以及图4与7所述；硫醇，如化合物22a与22b、实施例5a与5b和图5与6所述；氨基氧基，如化合物37、实施例8和图9所述；羧酸或活化衍生物，如化合物105与106、实施例16与20和图24与28所述。在另一种实施方式中，提供了图19所示式9-13化合物。式9-13中，在一种实施方式中，Rc和G2是如上定义的，n是约1-500，例如200-500、1-200、1-100或1-50。在进一步的实施方式中，提供了具有下式结构的化合价平台分子 其中n是约503，或者例如大于约500、大于约600或大于约700或800或以上； 其中n是约112，或者例如大于约500、大于约600或大于约700或800或以上；或者 其中n是约481，或者例如大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式结构的化合价平台分子，选自下组：Ｒ↑［ｃ］［Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［１］－Ｇ↓［２］－（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］；Ｒ↑［ｃ］［Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［１］－Ｇ↓［２］－（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］； Ｒ↑［ｃ］［ＮＲ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇ↓［２］－（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］；Ｒ↑［ｃ］［ＮＲ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｇ↓［２］－（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］；Ｒ↑［ｃ］［Ｒ↑［１］Ｃ＝Ｎ－Ｏ－Ｇ↓［ ２］－（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］；和Ｒ↑［ｃ］［Ｓ－Ｇ↓［２］（ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｙ］；其中：ｙ是１至１６；ｎ是１至３２；Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或Ｇ↓［２］－ （ＯＮＨ↓［２］）↓［ｎ］；Ｒ↑［ｃ］和每个Ｇ↓［２］独立地是有机部分，包含选自Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ和Ｓ原子的原子，和其中化合价平台分子包含至少４个末端氨氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DS琼斯，HT汤努，谢方，陶安平，徐彤，JR哈马克，
申请(专利权)人：拉卓拉药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]