The present disclosure relates to the application of ferritin, micrometamol, or ferritin analogues in therapeutic methods for the treatment and / or prevention of acquired iron overload or other conditions for which iron redistribution or iron chelation is useful.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗铁过载的组合物和方法相关申请本申请要求于2017年1月18日提交的美国临时专利申请序列号62/447710、于2017年2月3日提交的美国临时专利申请序列号62/454322、以及于2017年9月5日提交的美国临时专利申请序列号62/554115的优先权的权益，其中的每个通过引用被整体并入本文。背景铁是几乎每个生物体生长和存活所需要的必需元素。在哺乳动物中，主要在膳食铁的十二指肠吸收的水平上调控铁平衡。在吸收后，将三价铁装载到循环中的脱铁运铁蛋白内并且转运至组织(包含红细胞前体)，在组织中，其被转铁蛋白受体介导的胞吞作用吸收。网状内皮巨噬细胞在从衰老红细胞的血红蛋白的降解中铁的再循环中发挥主要作用，而肝细胞在铁蛋白聚合物中含有生物体的大部分铁储备。需要频繁输血的患者(如患有严重贫血或珠蛋白生成障碍性贫血的那些患者)有发生铁过载(在这样的病例中被称为“获得性铁过载”)的风险。具体地，单个血液单位含有比身体每日代谢需要多250倍的铁。由于身体不能通过尿液有效地分泌铁，因此输血患者累积了大量过量的无法储存在肝脏中的铁。在仅仅十次输血之后，就可能出现铁过载的病征和症状(包含关节疼痛、疲劳、全身无力、原因不明的体重减轻、以及胃部疼痛)。铁过载的后期病征可以包含关节炎、肝病、糖尿病、心脏异常和肤色异常。静脉切开术和铁螯合剂通常用于治疗铁过载。然而，患有铁过载的患者由于输血依赖性病况而可能不能忍受静脉切开术。对于这些患者，铁螯合是推荐的做法。铁螯合剂被设计以特异性结合来自血液的铁并且除去来自血液的铁。有许多这些药物，...
【技术保护点】
1.一种通过向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物来在所述受试者中治疗和/或预防急性肾损伤的方法。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170118 US 62/447,710;20170203 US 62/454,322;20171.一种通过向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物来在所述受试者中治疗和/或预防急性肾损伤的方法。
2.一种通过向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物来在所述受试者中治疗和/或预防胰岛素抗药性的方法。
3.一种通过向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物来在所述受试者中治疗和/或预防与降低的骨髓铁吸收相关的病况的方法。
4.一种通过向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物来在所述受试者中治疗和/或预防胰岛素不足的方法。
5.一种用于在受试者中治疗获得性铁过载的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述受试者在过去的一周内已经接受输血。
7.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述受试者在过去的一年内已经接受至少五次输血。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述受试者在过去的一年内已经接受至少十次输血。
9.一种用于在经历输血的受试者中预防铁过载的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中在所述受试者经历所述输血之前向所述受试者施用所述组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中在所述受试者经历所述输血之前不超过1天向所述受试者施用所述组合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中在所述受试者经历所述输血之前不超过6小时向所述受试者施用所述组合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中在所述受试者经历所述输血之前不超过1小时向所述受试者施用所述组合物。
14.如权利要求9所述的方法，其中在所述受试者正在经历所述输血时向所述受试者施用所述组合物。
15.如权利要求9所述的方法，其中在所述受试者已经经历所述输血之后，例如在所述输血之后约一小时内、约两小时内、约六小时内、约十二小时内、或约一天内，向所述受试者施用所述组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中在所述受试者已经经历所述输血之后不超过1周向所述受试者施用所述组合物。
17.如权利要求15所述的方法，其中在所述受试者已经经历所述输血之后不超过3天向所述受试者施用所述组合物。
18.如权利要求15所述的方法，其中在所述受试者已经经历所述输血之后不超过1天向所述受试者施用所述组合物。
19.如权利要求5至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有贫血。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述贫血是再生障碍性贫血、溶血性贫血或铁粒幼细胞性贫血。
21.如权利要求5至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞病或骨髓增生异常综合征。
22.如权利要求6至18中任一项所述的方法，其中所述受试者在遭受身体创伤之后被施用输血。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约10μg至约1克的铁调素或微型铁调素。
24.如权利要求23所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约100μg至约100mg的铁调素或微型铁调素。
25.如权利要求24所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约200μg至约50mg的铁调素或微型铁调素。
26.如权利要求25所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约500μg至约10mg的铁调素或微型铁调素。
27.如权利要求26所述的方法，其中向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物的操作包括施用约500μg、约600μg、约667μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1000μg、约1200μg、约1250μg、约1300μg、约1333μg、约1350μg、约1400μg、约1500μg、约1667μg、约1750μg、约1800μg、约2000μg、约2200μg、约2250μg、约2300μg、约2333μg、约2350μg、约2400μg、约2500μg、约2667μg、约2750μg、约2800μg、约3mg、约3.3mg、约3.5mg、约3.7mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg的铁调素或微型铁调素。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述组合物被皮下施用、静脉内施用、肌内施用、鼻内施用、通过吸入施用、口服施用、舌下施用、通过颊施用、局部施用、经皮施用、或透粘膜施用。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射被施用。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物被静脉内施用。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述受试者是啮齿动物、兔形目动物、猫科动物、犬科动物、猪、羊、牛科动物、马科动物或灵长类动物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者是人。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有约40mg/kg至约50mg/kg的总体内铁含量。
35.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有大于50mg/kg的总体内铁含量。
36.如权利要求35所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有大于60mg/kg的总体内铁含量。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者的血清铁浓度为至少约100μg/dL。
38.如权利要求37所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者的血清铁浓度为至少约200μg/dL。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述组合物之前，所述受试者的转铁蛋白饱和度大于约20％。
40.如权利要求39所述的方法，其中在向所述受试者施用所述组合物之前，所述受试者的转铁蛋白饱和度大于约50％。
41.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调素包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列。
42.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调素包括与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列具有至少90％的序列同源性的氨基酸序列。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述铁调素包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中的8个半胱氨酸中的每个。
44.如权利要求43所述的方法，其中SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中的8个半胱氨酸在所述铁调素中形成4个二硫键。
45.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述铁调素包括SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。
46.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调素包括SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:10中所示的序列。
47.如权利要求46所述的方法，其中SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:10中的8个半胱氨酸在所述铁调素中形成4个二硫键。
48.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述组合物包括微型铁调素。
49.如权利要求1至44中任一项所述的方法，所述方法包括联合施用铁调素或微型铁调素与铁螯合疗法和/或缺铁饮食。
50.一种用于在受试者中治疗和/或预防病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述病况是急性冠状动脉综合征或脓毒病。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述病况是铁过载，并且所述受试者正在经历心血管外科手术，如心肺分流术。
53.如权利要求50所述的方法，其中所述病况是铁过载，并且所述受试者在所述输血之后例如约一小时内、约两小时内、约六小时内、约十二小时内、或约一天内已经经历心血管外科手术，如心肺分流术。
54.如权利要求50至53中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约10μg至约1克的铁调素或微型铁调素。
55.如权利要求54所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约100μg至约100mg的铁调素或微型铁调素。
56.如权利要求55所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约200μg至约50mg的铁调素或微型铁调素。
57.如权利要求56所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约500μg至约10mg的铁调素或微型铁调素。
58.如权利要求57所述的方法，其中向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物的操作包括施用约500μg、约600μg、约667μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1000μg、约1200μg、约1250μg、约1300μg、约1333μg、约1350μg、约1400μg、约1500μg、约1667μg、约1750μg、约1800μg、约2000μg、约2200μg、约2250μg、约2300μg、约2333μg、约2350μg、约2400μg、约2500μg、约2667μg、约2750μg、约2800μg、约3mg、约3.3mg、约3.5mg、约3.7mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg的铁调素或微型铁调素。
59.如权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述组合物被皮下施用、静脉内施用、肌内施用、鼻内施用、通过吸入施用、口服施用、舌下施用、通过颊施用、局部施用、经皮施用、或透粘膜施用。
60.如权利要求46至55中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射被施用。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述组合物被静脉内施用。
62.如权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调素包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列。
63.如权利要求50至61中任一项一的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调素包括与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列具有至少90％的序列同源性的氨基酸序列。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述铁调素包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中的8个半胱氨酸中的每个。
65.如权利要求64所述的方法，其中SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5中的8个半胱氨酸在所述铁调素中形成4个二硫键。
66.如权利要求50至65中任一项所述的方法，其中所述铁调素包括SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。
67.如权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包括铁调素，并且所述铁调...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·蒂德玛什，L·恰娃，
申请(专利权)人：拉卓拉药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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