施用铁调素的方法技术

本公开涉及铁调素在用于治疗各种病况的治疗方法中的用途，其中减小血清铁浓度可以是有益的。

Method of Ferritin Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】施用铁调素的方法相关申请本申请要求于2016年12月19日提交的美国临时专利申请序列号62/436,070、于2017年1月6日提交的美国临时专利申请序列号62/443,088、于2017年3月21日提交的美国临时专利申请序列号62/474,347、以及于2017年6月30日提交的美国临时专利申请序列号62/527,354的优先权的权益，其中的每个通过引用被整体并入本文。背景铁是几乎每个生物体生长和存活所需要的必需元素。在哺乳动物中，主要在膳食铁的十二指肠吸收的水平上调控铁平衡。在吸收后，将三价铁装载到循环中的脱铁运铁蛋白内并且转运至组织(包含红细胞前体)，在组织中，其被转铁蛋白受体介导的胞吞作用吸收。网状内皮巨噬细胞在从衰老红细胞的血红蛋白的降解中铁的再循环中发挥主要作用，而肝细胞在铁蛋白聚合物中含有生物体的大部分铁储备。在铁缺乏的情况下，经鉴别的基因缺陷的病理生理学后果是很好理解的，因为它们通常造成直接参与铁吸收途径的蛋白质的功能的丧失。蛋白质包含铁转运体DMT1(也称为Nramp2或DCT1)、膜铁转运蛋白(也称为IREG1或MTP1)，以及与膜铁转运蛋白偶联的铜氧化酶(即血浆铜蓝蛋白和膜铁转运辅助蛋白)。此外，与遗传性铁过剩相关的若干异常已经导致其他蛋白质的鉴别，但是这些蛋白质的功能作用依然知之甚少。在人类中，遗传性血色素沉着症(HH)是常见的常染色体隐性遗传疾病，其由膳食铁的吸收过多引起，导致血浆和器官(包含胰腺、肝脏和皮肤)中的铁过剩，造成由铁沉积引起的损伤。血色素沉着症通常由位于6p染色体上的HLA-连锁血色素沉着症基因(被命名为HFE)中的突变引起，并且大多数有症状的患者对于C282Y突变是纯合子的。此外，在遗传性血色素沉着症中，其他基因座已经被牵连：7q上转铁蛋白受体2基因(TFR2)的无义突变已经在两个HH非HLA连锁家族中被报道，并且最近已经在染色体臂lq(HFE2)上定位了青少年血色素沉着症的一个基因座。最后，尽管很久以前已经知道铁吸收响应于体内铁储备的水平和红细胞生成所需的铁的量而被调控，但是为肠细胞提供生物程序以调节铁吸收的信号的分子性质依然未知。概述本公开涉及铁调素或微型铁调素在用于治疗各种病况的治疗方法中的用途，其中减小血清铁浓度可以是有益的。在一些方面，本专利技术涉及用于在受试者中治疗病况的方法，所述方法包括向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。在一些方面，本专利技术涉及用于在受试者中减小膳食铁的吸收的方法，所述方法包括向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。在一些方面，本专利技术涉及用于降低受试者的血清铁浓度的方法，所述方法包括向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。在一些方面，本文提供治疗或预防铁稳态紊乱(例如，血色素沉着症、α-珠蛋白生成障碍性贫血、中间型珠蛋白生成障碍性贫血、β-珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞病、顽固性贫血、铁粒幼细胞性贫血、戴-布贫血(Diamond-Blackfananemia)(DBA)或溶血性贫血)的方法。针对这些病况的现有干预对于患者而言通常是繁重的或耗时的，并且在许多情况下不能在患者健康和幸福方面提供持久改善。铁调素改变身体对感染性疾病的响应，使得具有除铁调素可能对感染因子产生的任何直接影响以外的益处。这样的益处包含减弱由红细胞死亡引起的血铁水平增加、螯合血铁并且因此限制感染因子进入该营养物质、和/或降低宿主细胞将被感染因子感染的倾向。因此，在其他方面，本文提供治疗或预防感染(例如，全身性感染(如肺炎、腹腔内脓毒症、细菌感染、和/或寄生虫感染(例如，疟疾)))的方法。在某些实施方案中，病况可以是病毒感染、细菌感染、真菌感染或原生生物感染，并且病毒感染、细菌感染、真菌感染或原生生物感染对用于治疗病毒感染、细菌感染、真菌感染或原生生物感染的一种或更多种药剂可以是耐药性的。在一些实施方案中，细菌可以是革兰氏阴性细菌。在其他方面，本专利技术涉及通过向受试者联合施用本文公开的组合物(例如，包括铁调素或微型铁调素的组合物)和可选的抗寄生虫药来在受试者中治疗或预防寄生虫感染的方法。在一些方面，本专利技术涉及在患有寄生虫感染(例如，疟疾或吸虫感染(如片吸虫病))的受试者中预防耐药性的方法，所述方法包括向受试者施用抗寄生虫药(例如，特定感染对其是耐药性的药物)和包括铁调素或微型铁调素的组合物。在一些方面，本专利技术涉及通过向受试者联合施用铁调素或微型铁调素和可选的一种或更多种用于治疗肺炎的治疗药物来在受试者中治疗肺炎(例如，细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎和/或寄生虫性肺炎)的方法。在一些实施方案中，本专利技术涉及在患有肺炎的受试者中克服、预防或抑制耐药性发展的方法，所述方法包括分别地或一起(例如，配制在单一组合物中)向受试者联合施用选自铁调素和微型铁调素的药剂以及一种或更多种治疗药物。在某些方面，本专利技术涉及用于在受试者中治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向受试者施用包括抗疟药(如青蒿琥酯(artesunate))以及选自铁调素和微型铁调素的药剂的组合物。在其他方面，本专利技术涉及在患有疟疾的受试者中克服、预防或抑制耐药性发展的方法，所述方法包括向受试者施用包括抗疟药(如青蒿琥酯)以及选自铁调素和微型铁调素的药剂的组合物。本公开还涉及包括抗疟药(如青蒿琥酯)以及选自铁调素和微型铁调素的药剂的药物组合物。在一些方面，本专利技术涉及用于在受试者中治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向受试者施用包括抗疟药以及选自铁调素和微型铁调素的药剂的组合物。在一些方面，本专利技术涉及在患有疟疾的受试者中克服、预防或抑制耐药性发展的方法，所述方法包括向受试者施用包括抗疟药以及选自铁调素和微型铁调素的药剂的组合物。附图简要说明图1图示说明在两个患有镰状细胞病且具有高铁蛋白血清基线的患者中，在基线处和在铁调素施用后8天血清铁蛋白水平的变化。图2示出在患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症且具有正常铁蛋白血清基线的患者中，在基线处和在铁调素施用后8天血清铁蛋白水平的变化。图3示出在5个患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症的患者中，在基线处和铁调素后8天血清铁蛋白水平的百分比变化。图4示出在5个患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症的患者中，在基线处的血清转铁蛋白饱和度(TSAT)水平的百分比和在铁调素施用后8天TSAT的百分比。图5示出在5个患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症的患者中，在基线和铁调素施用后8天之间TSAT水平的百分比变化。图6示出在铁调素施用后8天时间段内在数个时间点处在5个患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症的患者中的个体血清铁水平。图6还示出给予1mg的铁调素的患者的群组中与给予5mg铁调素的患者的另外的群组中的平均血清铁水平的比较。图7示出在铁调素施用后8天时间段内在数个时间点处在5个患有镰状细胞病或遗传性血色素沉着症的患者中的个体血清铁水平的百分比变化。详细说明在一些方面，本专利技术涉及用于在受试者中治疗病况的方法，所述方法包括向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。在一些方面，本专利技术涉及用于在受试者中降低血清铁浓度的方法，所述方法包括向受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。方法可以包括每周1、2或3次施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。施用铁调素或微型铁调素的操作可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在受试者中治疗病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.19 US 62/436,070;2017.01.06 US 62/443,088;1.一种用于在受试者中治疗病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约10μg至约1克的铁调素或微型铁调素。3.如权利要求2所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约100μg至约100mg的铁调素或微型铁调素。4.如权利要求3所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约200μg至约50mg的铁调素或微型铁调素。5.如权利要求4所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用约500μg至约10mg的铁调素或微型铁调素。6.如权利要求5所述的方法，其中向所述受试者施用包括铁调素或微型铁调素的组合物的操作包括施用约500μg、约600μg、约667μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1000μg、约1200μg、约1250μg、约1300μg、约1333μg、约1350μg、约1400μg、约1500μg、约1667μg、约1750μg、约1800μg、约2000μg、约2200μg、约2250μg、约2300μg、约2333μg、约2350μg、约2400μg、约2500μg、约2667μg、约2750μg、约2800μg、约3mg、约3.3mg、约3.5mg、约3.7mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg的铁调素或微型铁调素。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用组合物的操作包括施用单次给药剂量的所述组合物。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的操作包括每月至少一次施用所述组合物。9.如权利要求8所述的方法，其中施用所述组合物的操作包括每周至少一次施用所述组合物。10.如权利要求9所述的方法，其中施用所述组合物的操作包括每周1、2、3、4、5、6或7次施用所述组合物。11.如权利要求10所述的方法，其中施用所述组合物的操作包括每周1、2或3次地施用所述组合物。12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中每次施用所述组合物时，施用约10μg至约1克的铁调素或微型铁调素。13.如权利要求12所述的方法，其中每次施用所述组合物时，施用约100μg至约100mg的铁调素或微型铁调素。14.如权利要求13所述的方法，其中每次施用所述组合物时，施用约200μg至约50mg的铁调素或微型铁调素。15.如权利要求14所述的方法，其中每次施用所述组合物时，施用约500μg至约10mg的铁调素或微型铁调素。16.如权利要求15所述的方法，其中每次施用所述组合物时，施用约500μg、约600μg、约667μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1000μg、约1200μg、约1250μg、约1300μg、约1333μg、约1350μg、约1400μg、约1500μg、约1667μg、约1750μg、约1800μg、约2000μg、约2200μg、约2250μg、约2300μg、约2333μg、约2350μg、约2400μg、约2500μg、约2667μg、约2750μg、约2800μg、约3mg、约3.3mg、约3.5mg、约3.7mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg的铁调素或微型铁调素。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述组合物被皮下施用、静脉内施用、肌内施用、鼻内施用、通过吸入施用、口服施用、舌下施用、通过颊施用、局部施用、经皮施用或透粘膜施用。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射被施用。19.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物被静脉内施用。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述病况是α-珠蛋白生成障碍性贫血、中间型珠蛋白生成障碍性贫血、β-珠蛋白生成障碍性贫血、血色素沉着症、镰状细胞病、顽固性贫血、或溶血性贫血。21.如权利要求20所述的方法，其中所述病况是贫血，并且所述贫血是血红蛋白病、铁粒幼细胞性贫血、与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的贫血、或先天性贫血。22.如权利要求20所述的方法，其中所述病况是贫血，并且所述贫血是戴-布贫血。23.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述病况是肝细胞癌、心肌病或糖尿病。24.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述病况是病毒感染、细菌感染、真菌感染或原生生物感染。25.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是腹腔脓毒症或全身性感染。26.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是细菌感染，并且所述细菌是大肠杆菌、灰色奈瑟菌、淋病奈瑟菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌或无乳链球菌。27.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是细菌感染，并且所述细菌是分枝杆菌属(如非洲分枝杆菌、鸟型分枝杆菌属、结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、坎纳分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、麻风分枝杆菌、弥散性麻风分枝杆菌、或田鼠分枝杆菌)。28.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是细菌感染，并且所述细菌是革兰氏阴性细菌。29.如权利要求28所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌是醋酸菌、鲍曼不动杆菌、蛭弧菌属、疏螺旋体属、博代杆菌属、伯克霍尔德氏菌、衣原体属、蓝细菌、弯曲菌属、枸橼酸菌属、肠杆菌属、脑膜炎奈瑟菌、梭杆菌属、绿色硫细菌、绿色非硫细菌、流感嗜血杆菌、螺杆菌属、嗜血杆菌属、克雷伯杆菌属、军团杆菌属、钩端螺旋体属、莫拉菌属、硝化杆菌属、假单胞菌属、变形杆菌属、立克次体属、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、螺旋体属、寡养单胞菌属、硫细菌属、密螺旋体属、弧菌属、和/或耶尔森菌属。30.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是真菌感染，并且所述真菌是白念珠菌。31.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是真菌感染，并且所述真菌感染是毛霉菌病。32.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是原生生物感染，并且所述原生生物是克氏锥虫、疟原虫属(如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫)、布氏锥虫(如布氏冈比亚锥虫或布氏罗德西亚锥虫)、或利什曼原虫属。33.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是原生生物感染，并且所述原生生物是耐格里属。34.如权利要求1至19、24和32中任一项所述的方法，其中所述病况是恰加斯病、疟疾、非洲昏睡病或利什曼病。35.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是病毒感染，并且所述病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或登革热病毒。36.如权利要求24所述的方法，其中所述病况是细菌感染，并且所述细菌感染是结核病。37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。38.如权利要求37所述的方法，其中所述受试者是啮齿动物、兔形目动物、猫科动物、犬科动物、猪、羊、牛科动物、马科动物或灵长类动物。39.如权利要求38所述的方法，其中所述受试者是人。40.如权利要求39所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有小于约100ng/mL的血清铁调素浓度。41.如权利要求40所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有小于50ng/mL的血清铁调素浓度。42.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有大于100ng/mL的血清铁蛋白浓度。43.如权利要求42所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有大于1000ng/mL的血清铁蛋白浓度。44.如权利要求39至43中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有约40至约50mg/kg的总体内铁含量。45.如权利要求39至43中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者具有大于50mg/kg的总体内铁含量。46.如权利要求45所述的方法，其中在施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·恰娃，G·蒂德玛什，
申请(专利权)人：拉卓拉药物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US