神经疾病的治疗制造技术

本发明专利技术的方面和实施方案涉及神经病症，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的治疗。特别地，一些实施方案涉及病症GIP/GLP‑1共激动剂肽，用于治疗这两种神经病症。此外，本发明专利技术还包括含有GIP/GLP‑1共激动剂肽的药物组合物，以及治疗这些疾病的方法和其它主题。

Treatment of neurological diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经疾病的治疗
本专利技术的方面和实施方案涉及神经病症，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的治疗。特别地，某些实施方案涉及用于治疗这两种神经病症的GIP/GLP-1共激动剂肽。此外，本专利技术还包括含有GIP/GLP-1共激动剂肽的药物组合物，以及治疗这些疾病的方法和其它主题。
技术介绍
阿尔茨海默氏症(AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。现在的处方药只能暂时缓解一些症状。该疾病的主要标志是定向病症、记忆丧失、脑中神经元和突触的丧失、脑中β-淀粉样蛋白的积累(淀粉样蛋白斑)和过度磷酸化的tau蛋白(纠缠)的细胞内聚集(LaFerlaandOddo,2005；Blennowetal.,2006)。帕金森氏症(PD)也是一种慢性神经退行性疾病，目前只有推迟病情发展的药物。该病的主要标志是震颤、肢体僵硬、移动能力缺失、基底脑(黑质)中神经元的退化和神经递质多巴胺释放的丧失(Shen，2010)。2型糖尿病(T2DM)被认为是AD和PD的危险因素(Holscher，2014)，表明胰岛素信号传导损伤可以是启动或加速AD发展的一个因素。流行病学研究发现T2DM与晚期发生AD或其他神经退行性疾病的风险之间存在明显的相关性(Luchsingeretal.,2004；Ristow,2004；Oharaetal.,2011)。还显示脑中的胰岛素信号传导在AD患者中脱敏。最近的研究表明，AD患者大脑的失活的磷酸化胰岛素受体和IRS-1第二信使的水平增加，这两者都是胰岛素脱敏的指标(Moloneyetal.,2010；Bomfimetal.,2012；Talbotetal.,2012)。在PD中，还发现胰岛素信号传导受损并且与疾病进展相关(Morrisetal.,2011；Ceredaetal.,2012)。胰高血糖素样肽(GLP-1)是内源性30-氨基酸肽的肠促胰岛素激素(BaggioandDrucker，2007)。GLP-1受体的刺激可通过激活干细胞增殖而促进胰腺中的β-细胞增殖，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌和降低T2DM患者的血糖(LovshinandDrucker,2009)。目前市场上有三种GLP-1类似物用于治疗糖尿病：醋酸艾塞那肽(exendin-4，)，利司那肽(lixisenatide，)和利拉鲁肽(liraglutide，)(CampbellandDrucker,2013；ElkinsonandKeating,2013)。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，也称为胃抑制性多肽，是一种42个氨基酸的肠促胰岛素激素，可激活胰岛以增强胰岛素分泌，并有助于减少餐后高血糖，类似于GLP-1(Gaultetal.,2003)。GIP是神经调节多肽的胰泌素/胰高血糖素族的成员，其还包括生长激素释放因子。GIP在胰腺α细胞、内分泌细胞以及脑中的神经元中表达(Nybergetal.,2007；CampbellandDrucker，2013)。GIP还被证明可促进胰腺β细胞生长、分化、增殖和细胞存活，记录其生长激素特性(Gaultetal.，2003)。因此，正在进行研究以开发GIP作为T2DM治疗的治疗工具(Irwinetal.,2006)。目前还没有批准用于治疗T2DM的GIP类似物。靶向多于一种受体的双激动剂肽正被考虑用于治疗T2DM。目前正在开发几种GIP/GLP-1共激动剂肽以用于治疗T2DM。但，目前还没有GIP/GLP-1双受体激动剂被批准用于治疗T2DM。最近对GLP-1和GIP的神经特性的研究表明，这些肽可在几种阿尔茨海默氏症(AD)的小鼠模型以及帕金森氏症(PD)的动物模型中起到防止产生神经退行标志的作用。胰岛素和肠促胰岛素不仅在大脑中具有类似生长因子的特性，而且还调节突触活性(Hoischer，2014)。突触是神经元之间的接触，它们对于大脑中的记忆形成和信息处理很重要。将GLP-1或长效GLP-1类似物直接注射到大脑中显著促进了海马中突触传递的长时程增强(LTP)，海马是参与记忆形成的脑区。LTP被认为是记忆形成的细胞相关物(BlissandColiingridge，1993)。已显示GLP-1类似物利拉鲁肽上调大鼠脑中的LTP(McCleanetal.，2010)。此外，GLP-1类似物能够预防由β-淀粉样蛋白片段诱导的LTP损伤(GauitandHolscher,2008a；McCleanetal.，2011；Gengleretal.，2012；Hanetal.，2013)。淀粉样蛋白对LTP的这种损害可能是淀粉样蛋白引起记忆丧失的机制(Clearyetal.，2005)。在AD的APP/PS1小鼠模型中测试利拉鲁肽的研究表明，该药物可以防止记忆形成受损和突触可塑性受损、突触总数减少，使齿状回的干细胞增殖和神经发生正常化，减少炎症反应，并进一步减少皮质中的淀粉样蛋白斑块负荷和脑中的总淀粉样蛋白水平(McCleanetal.，2011)。在另一项研究中，利拉鲁肽在非常老的转基因小鼠中也具有保护和再生作用，证明了即使在疾病进展的晚期，记忆也可以得到改善并且斑块负荷可以减少到一定程度(McCleanandHolscher，2014)。基于动物模型中的这些发现，已经进行了阿尔茨海默氏症患者的试点临床试验。该试验发现，GLP-1类似物利拉鲁肽保护了疾病诱导的大脑活动和能量利用的退化。这表明药物进入大脑并保护神经元免受阿尔茨海默氏症的破坏作用，同时保持神经元活性和功能(Gejletal.，2016)。利拉鲁肽在AD患者中的II期临床试验已经开始(NCT01843075)。进而，一项现有技术研究已经研究了GLP-1受体激动剂exendin-4在PD的6-羟基多巴胺模型中的作用。在损伤诱导后，用exendin-4处理大鼠并观察到了运动活动的保护作用。组织学分析显示，exendin-4显著增加了黑质中酪氨酸羟化酶和囊泡单胺转运蛋白2的阳性神经元两者的数量(Bertiissonetal.，2008)。在第二项研究中，PD的两种啮齿动物模型，6-羟基多巴胺(6-OHDA)和脂质糖(LPS)，被用来测试exendin-4的作用。药物组的运动控制得到了很大改善，多巴胺的纹状体组织浓度明显更高。此外，exendin-4逆转了纹状体中细胞外DA的损失(Harkavyietal.，2008)。当在帕金森氏症的MPTP小鼠模型中测试GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和利西拉肽时，发现两种药物在预防由毒素MPTP诱导的运动损伤、脑中的慢性炎症和多巴胺能神经元的丧失方面显示出良好的效果(Liuetal.，2015)。基于这些研究，已开始在PD患者中进行exendin-4的临床试验。该研究报告称，在几项运动评估和认知测试中，患者得到改善，即使停药12个月后仍能保持这种改善(Aviles-Glmosetal.，2013；Aviles-Oimosetal.，2014)。已经开始了对帕金森患者测试药物利拉鲁肽的II期临床试验(NCT02953665)。还进行了研究以确定GIP或GIP类似物是否对AD有影响。已发现GIP类似物可以防止β-淀粉样蛋白片段诱导脑中突触传递的LTP损伤(GaultandHolscher，2008b)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.GIP/GLP‑1共激动剂肽或其衍生物，或所述肽或衍生物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述肽由通式I表示：Tyr‑Aib‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Tyr‑Ser‑Ile‑Tyr‑Leu‑Asp‑Lys‑Gln‑Ala‑Ala‑Aib‑Glu‑Phe‑Val‑Xaa

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.05 GB 1620611.21.GIP/GLP-1共激动剂肽或其衍生物，或所述肽或衍生物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述肽由通式I表示：Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2(I)(SEQ.ID.No.1)其中Xaa24选自Asn和Cys；Y1选自不存在或包含至少8个氨基酸分子的延伸段；Y2选自：Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ.ID.No2)；Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ.ID.No.3)Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ.ID.No4)；和Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ.ID.No5)；且R2选自-NH2或-OH。2.根据权利要求1所述的肽，其中Y2是Lys-Lys-Lys-Lys-Lys或Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys。3.根据权利要求1所述的肽，其中Y2是Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr或Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr。4.根据前述任一项权利要求所述的肽，其中Y1是包含至少10个氨基酸的延伸段。5.根据前述任一项权利要求所述的肽，其中Y1选自：Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ.ID.No.6)；Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(SEQ.ID.No.7)；Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(SEQ.ID.No.8)；Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ.ID.No.9)；Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ.ID.No.10)；和不存在。6.根据权利要求5所述的肽，其中Y1选自：Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser；Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys；和Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys。7.根据权利要求1所述的肽，其包含以下氨基酸序列：YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2(SEQ.ID.No.11)，其中X＝氨基异丁酸。8.根据权利要求1所述的肽，其基本上由以下氨基酸序列组成：YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2(SEQ.ID.No.11)，其中X＝氨基异丁酸。9.根据权利要求1所述的肽，其包含以下氨基酸序列：YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2(SEQ.ID.No.12)，其中X＝氨基异丁酸。10.根据权利要求1所述的肽，其基本上由以下氨基酸序列组成：YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2(SEQ.ID.No.12)，其中X...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯汀·霍尔舍，
申请(专利权)人：兰卡斯特大学企业有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB