一种制备旋光的2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的方法技术

一种制备（Ｓ）－２－氨基－ω－氧化链烷酸衍生物的方法，其中将相应的醛转化为相应的乙缩醛保护的醛，再将乙缩醛保护的醛转化为相应的氨基腈，氨基腈再转化为相应的氨基酸酰胺，氨基酸酰胺再经过酶催、对映选择性的水解，其中氨基酸酰胺的Ｒ对映体保持不变，而Ｓ对映体则转化为Ｓ氨基酸，再分离出Ｓ氨基酸。优选的是，将氨基腈转化为氨基酸酰胺后得到的反应混和物用苯甲醛处理，直至形成氨基酸酰胺的Ｓｃｈｉｆｆ碱，再分离出Ｓｃｈｉｆｆ碱并转化为游离的氨基酸酰胺。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备如分子式1所示的旋光的2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的方法。 式中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分别独立地代表含1-10个碳原子的烷基或与同它们相连的氧原子及同氧原子相连的碳原子形成一含3或4碳原子的环。在Biorg.&Med.Chem.(1995)1237-1240中描述了一种制备式1所示2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的外消旋体混合物的方法，然而该方法需进行8步，从3,4-二氨-2H-吡喃为原料经过多步保护和脱保护，因而非常繁琐。本专利技术提供一种新的而又简单的制备2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的方法。这是根据本专利技术的方法实现的，其中将如下式2所示的相应的醛(n如上所述)转变成如下式3所示的乙缩醛保护的相应醛，其中n、R1和R2如上述定义 乙缩醛保护的醛再转变为相应的如下式4所示的氨基腈 其中n,R1和R2如上述定义，氨基腈再转变为相应的如下式5所示的氨基酸酰胺 其中n,R1和R2如上述定义，再将氨基酸酰胺进行酶催对映选择性水解，其中氨基酸酰胺的R对映体保持不变，S对映体则转化为S氨基酸，再将S氨基酸分离出来。现已发现，尽管事实上本方法第一步的选择性相对较低，然而仍可获得一特别经济的方法。在Int.J.Pept.Protein Res.(1988),307-20中描述到如式1所示的旋光化合物是新化合物且特别适用于制备例如ε-醛基赖氨酸(allysin)，一种在蛋白中重要的交联剂，以及如EP-A-629627中描述的适用于药物的制备。在此两者均作为参考并入本专利技术。在本专利技术的方法中，式2所示的醛中两个醛官能团中的一个首先通过本身已知的方法转化为缩醛保护起来。这可以借助于醇来完成，例如当R1和R2表示烷基时，用含1-5个碳原子的醇或当R1和R2形成一环状结构的一部分时，或借助于二醇，尤其是1,2-乙二醇或1,3-丙二醇，不管是否被如含1-5个碳原子的烷基取代，如1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇或2,3-丁二醇；或者通过重缩醛化作用，如借助于原甲酸酯。缩醛化作用例如可以通过将如式2所示的醛与醇或二醇在酸性条件下，如在磺酸，尤其是对甲苯磺酸存在下接触，该缩醛化反应可在溶剂存在条件下任意进行。原则上讲，任何不干扰反应的溶剂均可作为溶剂，如芳烃，尤其是苯，甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷；酯类，优选为受阻酯，尤其是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯及其醚类，尤其是甲基-叔丁基醚(MTBE)。与醇或二醇的缩醛化作用优选在高温，如在50-150℃下，优选在回流温度条件下进行。将制得的缩醛保护的醛随后转化为相应的氨基腈，如通过本身已知的斯特雷克尔化学方法。最后将缩醛保护的醛例如在氨存在下借助于腈化合物转化为氨基腈，其中腈化合物如HCN,NaCN或KCN。作为中间体形成的如式4所示的氨基腈化合物本身是新的化合物。因此本专利技术也涉及这些中间体。随后将氨基腈转化为相应的外消旋的氨基酸酰按，如在GB-A-1548032中描述的，通过在pH为11-14，优选为12.5-13.5及在碱及酮或醛存在下转化氨基腈，随后任意地在水中水解中间形成的Schiff碱。优选的是，KOH或NaOH或相应的碱用作为碱，脂族酮如丙酮，丁酮或环己酮，以及芳族醛如苯甲醛用作为酮或醛。在氨基腈转化为氨基酸酰胺之后，反应混和物优选首先用醛，如苯甲醛处理，直至制得氨基酸酰胺的Schiff碱，形成的任何外消旋的氨基酸保留在溶液中。这样处理的优点在于所需的(S)氨基酸可以以较高的对映体过量率而获得。优选的是，苯甲醛用于氨基酸酰胺Schiff碱的形成。使用苯甲醛的优点在于很容易地分离Schiff碱及回收苯甲醛。另一使用苯甲醛的优点在于它不与水混溶，结果是它比其他用作萃取的萃取剂要优选得多，因为旋光的氨基酸酰胺形成的Schiff碱溶于苯甲醛而反应混和物中其他组分存在于水相中。令人惊奇的是发现氨基酸酰胺Schiff碱的水解导致氨基酸酰胺盐的形成而没有严重破坏缩醛官能团。“苯甲醛”也可以理解为包括取代了的苯甲醛，如低级(含1-4C原子)的烷基苯甲醛，卤代苯甲醛，硝基苯甲醛及低级(含1-4C原子)的烷氧基苯甲醛。导致Schiff碱形成的同苯甲醛的反应例如可以在20-60℃下进行，优选为35-45℃。如果相对于氨基酸酰胺等摩尔量的苯甲醛如0.9-2，优选0.95-1.1当量用于Schiff碱的形成而在酰胺的Schiff碱中无其它溶剂，则得到氨基酸酰胺Schiff碱的沉淀物，其他组分保留溶于母液中。如果使用过量的苯甲醛，苯甲醛不仅作为反应物而且作为溶剂，则形成两相。也可以使用苯甲醛与其他溶剂的混合物，如与芳烃类如甲苯，酮类如甲基异丁酮，卤代烃类如氯仿或二氯甲烷；酯类如乙酸乙酯或乙酸丁酯。随后将有机相用于水解氨基酸酰胺Schiff碱至氨基酸酰胺或将其浓缩直至氨基酸酰胺Schiff碱沉淀为固体。可以用简单的方法从相应的Schiff碱中回收氨基酸酰胺，通过与强酸，如磺酸的酸化作用，直至pH为3-5，优选为3.5-4.5，此时Schiff碱分解形成醛及相应的氨基酸酰胺盐。随后经过用碱，如三乙胺处理由盐制得游离的氨基酸酰胺。优选的是，将盐转化为游离的氨基酸酰胺是在借助于(强)碱离子交换剂，如Amberlyst 26或IRA900进行。作为中间体制得的如式5所示的氨基酸酰胺及如式6所示它的Schiff碱本身均是新的化合物。 因此本专利技术也涉及这些中间体，无论以外消体形式还是以旋光形式。氨基酸酰胺的对映体过量率尤其高于80％，优选高于90％，较优选高于95％，最优选高于98％，尤其高于99％。随后氨基酸酰胺进行对映选择的，酶催的水解，其中S对映体有选择地转化为相应的酸，R对映体则保持未反应。这样即可制得(S)-2-氨基-ω-氧代链烷酸的衍生物，其对映体过量率高于90％，尤其高于95％，优选高于98％，尤其高于99％。对映选择的酶催的水解优选在含水的环境下进行，然而还可以用有机溶剂。温度不是特别关键，例如在0～60℃下，优选为20-50℃。进行酶催水解的pH值优选为5～10.5，尤其为8.0～9.5。酰胺酶，如从曲霉属，分支杆菌属，气单胞菌属，芽胞杆菌属，假单胞菌属或苍白杆菌属衍生出来的酰胺酶，适合作为酶使用，优选使用从恶臭假单胞菌或从人苍白杆菌衍生出的酰胺酶。经过例如除去作为Schiff碱的氨基酸酰胺的(R)对映体或经过浓缩及用醇如异丙醇处理之后，即可制得旋光的(S)-2-氨基-ω-氧代链烷酸的衍生物。氨基酸酰胺的(R)对映体的Schiff碱可以任意地转化为游离的氨基酸酰胺随后在温和的条件下任意地水解，如在EP-A-179523中描述的用红串红球菌或其提取液通过(非立体选择性)的酶催的水解制得(R)-2-氨基-ω-氧代链烷酸的衍生物。旋光的(r)-2-氨基-ω-氧代链烷酸的衍生物是新的化合物并有许多有意义的应用。 例如如式7所示的化合物非常适用于D-哌啶酸衍生物的制备，如在J.O.C.(1990).5551-3中及Bioorg.& Med.Chem.(1995),1237-1240中曾描述过，这里每篇作为参考引用且它们本身随后用于许多药物的制备，如在EP-A-672665,DE-A-3702943及US-A-5409本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如下式１所示（Ｓ）－２－氨基－ω－氧代链烷酸衍生物的方法，＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ （１）其中ｎ等于０，１，２，３或４，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别独立地代表含１－１０个碳原子的烷基或与同它们相连的氧原子及同氧原子相连 的碳原子形成含３或４个碳原子的环，其特征在于将如下式２所示的相应的醛，＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ （２）其中ｎ定义同上，转化为如下式３所示相应的乙缩醛保护的醛；＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ （３）其中ｎ，Ｒ↓［１］ 和Ｒ↓［２］定义同上，再将乙缩醛保护的醛转化为如下式４所示相应的氨基腈：＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ｃ≡Ｎ （４）其中ｎ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］定义同上，氨基腈再转化为如下式５所示相应的氨基酸酰胺：＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｎ］－＊－＊－ＮＨ↓［２］ （５）其中ｎ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］定义同上，氨基酸酰胺再经过酶催，立体选择性的水解后，其中氨基酸酰胺的（Ｒ）对映体保持不变，（Ｓ）对映体则转换为（Ｓ）氨基酸，然后再分离出（Ｓ）氨基酸。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WHJ波伊斯藤，QB布罗克斯特尔曼，MJM普劳姆，
申请(专利权)人：DSM有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]