从脂肪族α,ω-二腈中制备内酰胺制造技术

本发明专利技术开发了一种从脂肪族α，ω－二腈中制备五元环或六元环内酰胺的方法。在该方法中，首先使用一种具有脂肪族腈水解酶（ＥＣ３．５．５．７）活性或腈水合酶（ＥＣ４．２．１．８４）与酰胺酶（ＥＣ３．５．１．４）活性组合的催化剂将脂肪族α，ω－二腈转化成ω－腈基羧酸铵盐的水溶液。然后，不分离中间体ω－腈基羧酸或ω－氨基羧酸，直接通过水溶液中的氢化作用将这种ω－腈基羧酸铵盐转化成相应的内酰胺。当脂肪族α，ω－二腈在α－碳原子位也被不对称地取代时，由于ω－腈基的水解作用具有９８％以上的区域选择性，腈水解酶产生了ω－腈基羧酸铵盐，因而在后续的氢化作用过程中仅产生两种可能的内酰胺产物中的一种。本发明专利技术还提供了一种用于选择合乎需要的区域选择性腈水解酶或腈水合酶活性而破坏不合乎需要的活性的热处理方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,ω－二腈中制备内酰胺的制作方法1．专利
本专利技术涉及一种通过生物学和化学的结合技术,ω-二腈中制备五元或六元环内酰胺的方法。更具体而言，使用一种具有脂肪族腈水解酶(EC 3.5.5.7)活性或者有腈水合酶(EC 4.2.1.84)和酰胺酶(EC 3.5.1.4)活性的结合的催化剂在水溶液中首先把脂肪族α,ω-二腈转变成ω-腈基羧酸的铵盐。然后，不分离中间体ω-腈基羧酸或ω-氨基羧酸，直接在水溶液中通过氢化作用把ω-腈基羧酸转化成相应的内酰胺。当脂肪族α,ω-二腈在α-碳原子位也被不对称地取代时，由于ω-腈基的水解作用具有98％以上的区域选择性，腈水解酶产生了ω-腈基羧酸铵盐，因而在后续的氢化作用中仅产生了两种可能的内酰胺产物的一种。2．相关领域描述通过各种化学方法，将腈容易地转化成相应的羧酸，但这些方法一般需要强酸或强碱的反应条件及很高的反应温度，且通常产生非所需的副产物和/或大量的作为非所需副产物的无机盐。酶催化的水解作用把腈底物转化成相应的羧酸的方法通常优于化学法，这是因为这些方法经常在环境温度下进行，不需要使用强酸或强碱的反应条件，以及不产生大量的非所需副产物。腈的酶催化水解作用优于化学水解作用的另外一个优点是对各种脂肪族二腈或芳香族二腈而言，酶催化的反应可以是高度的区域选择性的，其中仅两个腈基之一个被水解成相应的羧酸铵盐。在水溶液中，腈水解酶直接把腈转化成相应的羧酸铵盐而不形成酰胺中间体。用芳香族腈水解酶把芳香族腈水解成相应的羧酸铵盐的方法已使用了许多年，但仅是最近才报道使用脂肪族腈水解酶。Kobayashi等(《四面体》(1990)，第46卷，5587-5590；《细菌学杂志》，(1990)，第172卷，4807-4815)描述了一种分离自紫红红球菌K22株的脂肪族腈水解酶，该酶把脂肪族腈催化水解为相应的羧酸铵盐；几种脂肪族α,ω-二腈也被水解，用静止细胞作催化剂，以100％的摩尔转化率将戊二腈转变成4-氰基丁酸铵盐。从睾丸酮丛毛单胞菌分离到一种腈水解酶，该酶能把一系列脂肪族α,ω-二腈转化成相应的ω-腈基羧酸铵盐或二羧酸二铵盐(加拿大专利申请号CA 2,103,616(1994/02/11)；S.Lévy-Schil等，《基因》，(1995)，第161卷，15-20)；水解己二腈在把5-氰基戊酸铵盐完全转变成己二酸二铵盐前所获得的5-氰基戊酸铵盐的最大产量约为88％。M.L.Gradley和C.J.Knowles(《生物技术通讯》，(1994)，第16卷，41-46)报道应用具有脂肪族腈水解酶活性的紫红红球菌NCIMB 11216的悬浮液水解几种2-甲基烷基腈。得到了把(+/-)-2-甲基丁基腈完全转变成2-甲基丁酸铵盐的结果，而(+/-)-2-甲基己烷腈的水解似乎是对(+)对映体的对映结构特异性。C.Bengis-Garber和A.L.Gutman(《微生物学生物技术应用》，(1989)，第32卷，11-16)使用紫红红球菌NCIMB 11216作为催化剂水解几种二腈。在该项工作中，将富马腈和琥珀腈转化成相应的ω-腈基羧酸铵盐，而将戊二腈、己二腈和庚二酰腈转化成相应的二羧酸二铵盐。联合使用腈水合酶(NHase)和酰胺酶这两种酶也能在水溶液中把脂肪族腈转变成相应的羧酸铵盐。此反应最初由腈水合酶把脂肪族腈转化成酰胺，然后由酰胺酶接着把酰胺转变成相应的羧酸铵盐。已知大量的细菌种属拥有不同的腈水合酶和酰胺酶活性谱，其中包括红球菌属、假单胞菌属、产碱杆菌属、节杆菌属、芽孢杆菌属、杆菌属、短杆菌属、棒状杆菌属和微球菌属。己将这些微生物的水悬液和所分离到的酶用于把腈转化成酰胺和羧酸铵盐。P.Honicke-Schmidt和M.P.Schneider(化学协会杂志《化学通讯》(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.)(1990),648-650)用固定化的红球菌属种CH 5株分别把腈和二腈转化成羧酸铵盐和ω-腈基羧酸铵盐。这些细胞含有腈水合酶和酰胺酶活性，把戊二腈转变成4-氰基丁酸铵盐，以92％的底物转化率为基础则有79％的分离产量。A.J.Blakely等(《FEMS微生物学通讯》(1995)，第129卷，57-62)用红球菌属AJ 270悬液的腈水合酶和酰胺酶活性区域特异地水解丙二腈和己二腈，仅产生相应的ω-腈基羧酸铵盐。H.Yamada等(《发酵技术杂志》(1980)，第58卷，495-500)描述用含有腈水合酶和酰胺酶的假单胞菌属种K9把戊二腈水解成4-氰基丁酰胺、4-氰基丁酸、戊二酸和氨的混合物。K.Yamamoto等(《发酵生物工程杂志》，1992，第73卷，125-129)描述使用含有腈水合酶和酰胺酶活性的棒状杆菌属种CH5细胞把反式1,4-二氰环己烷转变成反式-4-氰基环己烷羧酸铵盐，产量为99.4％。J.L.Moreau等(《生物催化》，(1994)，第10卷，325-340)描述应用短杆菌属种R 312(腈水合酶和酰胺酶活性)、通过形成5-氰基戊酸中间体，把己二腈水解成己二酸、己二酰二胺和己二酰胺酸(adipamic acid)。A.Kerridge等(《生物区域选择性药物化学》(Biorg.Medicinal Chem)(1994)，第2卷，447-455)报道使用短杆菌属种R 312(腈水合酶和酰胺酶活性)，把前手性-3-羟基戊二腈衍生物水解成相应的(S)-氰酸铵盐。欧洲专利178,106 B1(1993年3月31日)公开了如下方法使用来源于芽胞杆菌属、杆菌属、微球菌属或短杆菌属的单腈水解酶活性(定义为腈水解酶或腈水合酶/酰胺酶的组合)，把脂肪族二腈的氰基之一个选择性地转化成相应的羧酸、酰胺、酯或硫酯。除了具有腈水解酶活性或腈水合酶/酰胺酶活性的细菌催化剂的许多实施例外，Y.Asano等(《农业生物化学》，(1980)，第44卷，2497-2498)阐述了真菌节状镰孢TG-1把戊二腈水解成4-氰基丁酸铵盐以及把2-甲基戊二腈水解成4-氰基戊酸铵盐。没有发现现有技术描述在水溶液中脂肪族ω-腈基羧酸铵盐的氢化作用直接产生相应的内酰胺。接近的相关技术是美国专利4,329,498描述用2号Raney镍催化剂、在用氨饱和的无水乙醇溶液中粘康酸单腈的氢化形成6-氨基己酸(6-ACA)。除去氢化作用的催化剂后，把6-ACA乙醇溶液加热到170℃-200℃可预期6-ACA环化形成己内酰胺。已报道用Raney镍作催化剂，在1N的氢氧化钠溶液中，通过氢化作用把β-喹喔啉基丙酸(E.C.Taylor等，《美国化学学会杂志》，(1965)，第87卷，1984-1990)或相关的2-(2-羧乙基)-3(4H)-喹喔酮(E.C.Taylor等，《美国化学学会杂志》，(1965)，第87卷，1990-1995)还原性环化产生相应的五元环内酰胺，只不过从产物混合物中除去催化剂和酸化产生的滤液之后进行。作者声明对任何的这些还原作用，“内酰胺的形成只能在酸性溶液中进行”(1992页，第二段)，可能需要质子化的羧酸而不是羧酸盐的存在。美国专利4,730,040公开了一种制备己内酰胺的方法，该方法是在氢化作用催化剂存在下，把5-甲酰戊酸的水溶液和氨及氢反应，然后把氨从产物混合物中分离，并把产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从脂肪族α，ω－二腈中制备五元环内酰胺或六元环内酰胺的方法，包括：（ａ）把在反应混合物水溶液中的脂肪族α，ω－二腈与具有如下特征的酶催化剂之一种接触：１）脂肪族腈水解酶活性，或者２）腈水合酶和酰胺酶活性的组合，由此，将脂 肪族α，ω－二腈转化成ω－腈基羧酸铵盐；（ｂ）把从步骤（ａ）生成的含水产物混合物与氢和氢化作用催化剂接触，由此将ω－腈基羧酸铵盐直接转化成相应的内酰胺、而不用分离中间体ω－腈基羧酸、ω－腈基羧酸铵盐、ω－氨基羧酸或ω－氨基羧酸铵盐；和 （ｃ）从步骤（ｂ）中生成的含水产物混合物中回收内酰胺。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R迪科斯莫，RD法尔隆，JE加瓦甘，FE赫尔克斯，
申请(专利权)人：纳幕尔杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]