式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、Ｒ＃－［３］和Ｒ＃－［４］定义的取代基彼此独立地选自Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ′Ｒ″、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′Ｒ″、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各个所述的Ｒ′、Ｒ″独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＮＯ＃－［２］、ＮＨ＃－［２］、ＳＨ、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＃－［３］、ＣＯ＃－［２］Ｈ、ＣＯ＃－［２］ＣＨ＃－［３］、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、Ｒ＃－［３］可以形成杂环的一部分；Ｒ＃－［２］可以独立地是内盐；其中式Ｉ上的Ｘ＃－［１］、Ｘ＃－［２］和Ｘ＃－［３］独立地置于该链的任何特定位置并独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ＃－［２］Ｒ′、ＮＯ＃－［２］、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）＃－［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＃－［３］、ＣＯ＃－［２］Ｈ、ＣＯ＃－［２］ＣＨ＃－［３］、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中Ｒ′定义的取代基独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ＃－［２］Ｒ′、ＮＯ＃－［２］、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）＃－［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＃－［３］、ＣＯ＃－［２］Ｈ、ＣＯ＃－［２］ＣＨ＃－［３］、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中ｘ可以在６至２０之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键；其用作抗肿瘤化合物并包括从海绵Ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｓｐ．中分离的结构（（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗肿瘤化合物。
技术介绍
海洋生物一直是生物活性分子的有利来源。化合物如海鞘素743正在进行临床试验。以从海绵中分离出一些重要的活性化合物，特别是palau′amine。海洋生物来源的其它化合物包括蛤蜊素(spisulosine)类如蛤蜊素285，其具有有利的抗肿瘤活性，可参见WO 9952521。专利技术概述本专利技术涉及化合物，它们是蛤蜊素类的类似物，具有下式I结构 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中各个所述R′、R″基团独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分(饱和的例如吗啉、噁唑烷或含有不饱和双键例如吗啉酮、噁唑烷二酮，其中一般含有5或6环原子)。R2可以独立地是内盐。其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置，包括接近该环的虚线两端的任一碳原子并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。其中R′定义的取代基各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。其中x可以在6至20之间。其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键。其中基团OR1和NR2R3的立体化学可以独立地是顺式或反式。这些化合物的抗肿瘤活性包括白血病，肺癌，直肠癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肉瘤和黑素瘤。因此，该化合物用于药物，特别是治疗肿瘤。本专利技术还涉及用于治疗肿瘤如实体瘤的含有此类化合物的药物制剂，涉及此类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体地讲，我们提供了命名为IK-8-73-4的化合物。化合物IK8-73-4分子式为C18H37NO2并具有如下结构 本专利技术的化合物可以形成盐，例如R2可以独立地是内盐。优选的内盐是与任何种类的无机酸或有机酸形成的，例如盐酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸等。本专利技术的方法、用途和组合物延伸至此类药用盐。优选的实施方案在一些优选的化合物中，基团R4是氢原子。R2和R3中的一个或都适当地是氢原子。R1一般是氢原子。优选X1、X2和X3中的一个、两个或三个是氢原子。适当的是，该虚线不存在，剩下单键。优选x是10至18，更优选10至14，如约12。本专利技术化合物中适宜的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。除非另行说明，烷基优选具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，仍更优选1至约6个碳原子并首选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基包括异丙基是本专利技术化合物中特别优选的烷基。在本文中，术语烷基，除非另行说明，指环基团和非环基团，但是环基团至少含有三个碳环原子。在本专利技术化合物中，优选的链烯基和链炔基具有一个或多个不饱和连接键和2至约12个碳原子，更优选2至约8个碳原子，仍更优选2至约6个碳原子，甚至更优选1、2、3或4个碳原子。术语链烯基和链炔基在本文中指环基团和非环基团，但是直链或支链非环基团一般是更优选的。在本专利技术化合物中，优选的烷氧基具有一个或多个氧原子连接和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子并仍更优选1至约6个碳原子，并首选1、2、3或4个碳原子。在本专利技术化合物中，优选的烷硫基具有一个或多个硫醚键1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子。具有1、2、3或4个碳原子的烷硫基是特别优选的。在本专利技术化合物中，优选的烷基亚磺酰基基团包括具有一个或多个亚砜(SO)基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子的基团。具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基基团是特别优选的。在本专利技术化合物中，优选的烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基(SO2)基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子的基团。具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基基团是特别优选的。优选的氨基烷基包括具有一个或多个伯、仲和/或叔胺基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，仍更优选1至约6个碳原子，甚至更优选1、2、3或4个碳原子的基团。仲和叔胺基团一般比伯胺部分更为优选。在本专利技术化合物中，适宜的杂芳基基团含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并包括，例如，香豆素基包括8-香豆素基，喹啉基包括8-喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻唑基。在本专利技术化合物中，适宜的杂脂环基团含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并包括，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、4-吗啉基和吡咯烷基。在本专利技术化合物中，适宜的碳环芳基包括单环和多环化合物，包括含有独立的和/或稠合的芳基。典型的碳环芳基含有1至3个独立的或稠合的环以及6至约18个碳环原子。特别优选的碳环芳基包括苯基，包括取代的苯基如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代的和2，4，5-取代的苯基，包括其中苯基取代基的一个或多个是吸电子基团，如卤素、氰基、硝基、烷酰基、亚磺酰基、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；联苯基；菲基；和蒽基。在本专利技术化合物中，取代的R′基团指可以在一个或多个可利用的位置被一个或多个适宜的基团取代的特定部分，其取代基，例如，卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如氟、氯、溴、和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基如酰基等；甲酰氨基；烷基包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子并更优选1-3个碳原子的基团；链烯基和链炔基包括具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基是具有一个或多个氧原子连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；芳基氧基如苯氧基；烷硫基包括具有一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨基烷基，例如具有一本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义的取代基彼此独立地选自Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ′Ｒ″、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′Ｒ″、被取代的或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各个所述的Ｒ′、Ｒ″基团独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、被取代的或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］可以形成杂环的一部分；Ｒ↓［２］可以独立地是内盐；其中式Ⅰ上的Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地置于该链的任何特定位置并独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、被取代的或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中Ｒ′定义的取代基各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、被取代的或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、被取代的或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中ｘ可以在６至２０之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键；排除（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－苯甲酰氨 基－３－羟基－２－十二烷基四氢呋喃、不纯的（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－苄基氨基－３－羟基－２－十二烷基四氢呋喃、不纯的（２Ｒ，３...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：比嘉辰雄，田中淳一，D加西亚格拉瓦洛斯，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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