本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ和ｍ如在说明书中所定义。本发明专利技术还涉及所述化合物的药用组合物，所述化合物作为药物的用途，以及所述化合物在制备用于在温血动物中产生抗血管生成作用的药物中的用途。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗血管生成活性的化合物或其药学上可接受的盐，由此可用于治疗动物或人体内与血管生成相关的疾病状态。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物，以及使用所述化合物制备用于在温血动物(如人)中产生抗血管生成作用的药物的方法。Tie-2受体酪氨酸激酶(也称为TEK)主要表达在内皮细胞和造血细胞中，是血管形成和维持的关键(Jones，N.等，Nature ReviewsMolecular Cell Biology，20012，257-67)。血管生成是从存在的血管中生成新血管所定义的一种基本过程。这是一个实际上所有的器官的形成和生理学功能都要求的非常重要且复杂的生物学过程。正常情况下，其性质是静止的，并且受到在多步骤过程中血管生成和血管静态因素的局部平衡所控制，所述多种过程涉及经内皮细胞的血管萌芽、分枝和的细管形成(涉及诸如内皮细胞(ECs)的激活、血管的失去稳定性、降解酶的合成和释放、EC迁移、EC增殖、EC组织和分化以及血管成熟等过程)。正常的血管生成在各种过程中起着重要的作用，并且受到严格的控制。在成人中，生理学的血管生成大部分局限于伤口的愈合以及几种女性生殖功能组织和胚胎的发育。在不合需要的或病理性的血管生成中，血管生成和血管静态因素的局部平衡失调，导致不适当的和/或结构上的异常血管的形成。病理性的血管生成一直与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi肉瘤和血管瘤疾病状态有关(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。在癌症中，超过1-2mm3的初期和二期肿瘤的生长需要血管生成(Folkman，J.New England Journal of Medicine 1995，33，1757-1763)。在其中疾病发展依赖于异常血管生成的疾病(如癌症)中，阻断该过程可导致阻断疾病的发展(Folkman，J.1995，Nature Medicine 127-31)。在科技文献中描述许多认为在血管生成的调节中起着重要的关键作用的因子。血管生成因子的两个主要类别是血管内皮生长因子(VEGF)和促血管生成素。这些多肽部分与其各受体相互作用(主要对内皮细胞具有特异性的跨膜酪氨酸激酶)并通过配体介导的信号传导引发细胞响应。推测VEGF和促血管生成素共同作用，通过将信号传导通过其各自受体而在正常和病理血管发生过程中调节血管发生过程的各个方面。受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号跨越细胞的细胞质膜的传导中发挥重要作用。这些跨膜分子的特征在于由细胞外结合配体的结构域组成，该区域通过细胞质膜中的片断连接于细胞内酪氨酸激酶结构域。配体结合受体导致刺激与酪氨酸激酶活性有关的受体，使得受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发信号级联，从而导致各种细胞响应。迄今为止，已鉴定出通过氨基酸序列同源性确定的至少19种不同的RTK亚家族。目前这些亚家族之一包括fms-样酪氨酸激酶受体，Flt或Flt1，含有激酶内插区域的受体，KDR(也称为Flk-1)，以及另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt4。这些相关的RTKs中的两个，Flt和KDR，已显示出对结合VEGF的高度亲和力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF结合不同细胞中表达的这些受体一直与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流量的变化有关。最近已鉴定出可调节血管稳定性丧失和成熟的主要内皮细胞特异性受体的第二家族。这些Tie受体及其配体、促血管生成素与正常和病理性血管生成过程中的VEGF密切合作。跨膜受体Tie1和Tie2构成一族涉及保持血管完整性并涉及血管生成性后果和血管再建的内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体的家族。Tie1和Tie2在结构上具有一些共同的特征(例如这些受体的细胞内结构域各自都含有被激酶插入区域间断的酪氨酸激酶结构域)，并且由此构成不同的RTK亚家族。在氨基酸水平上，Tie1和Tie2受体之间的完全序列的同一性为44％，而其细胞结构域却呈现76％的同源性。Tie1基因的靶向破坏导致特征为大量出血和很差的微血管完整性的致命性表型(Puri，M.等，1995EMBO Journal145884-5891)。Tie2缺乏的转基因小鼠在血管的萌芽和再建中呈现缺陷，并在中期怀孕中(E9.5-10.5)呈现由胚胎血管中严重缺陷引起的致命性表型(Sato，T.等，1995Nature 37070-74)。迄今为止，尚未鉴定出Tie1的配体，有关其信号的能力也了解甚少。但是，现认为Tie1通过与Tie2受体异种二聚化作用影响Tie2信号，由此潜在性调节Tie2自磷酸化的能力(Marron，M.等，2000Journal of Biological Chemistry275，39741-39746)，近来重组嵌合Tie1受体研究表明Tie-1可通过PI3激酶/Akt信号传导途径抑制细胞凋亡(Kontos，C.D.等，2002Molecular and Cellular Biology22，1704-1713)。相反地，多种配体指明促血管生成素一直被确定为其促血管生成素1(Ang1)为最佳特征的Tie2。Ang1的结合诱发Tie2受体经自磷酸化的酪氨酸磷酸化，随后经信号传导激活其信号途径。已有报道Ang2拮抗内皮细胞中的这些作用(Maisonpierre，P.等，1997Science277，55-60)。Tie2及其配体的剔除和转基因操作表明Tie2信号的严格的空间和时间的控制对新血管的正确的发展是必要的。在具有可能改变它们对相关受体的活性(激动作用/拮抗作用)的所述促血管生成素配体之间，还报道至少存在其它两种配体(Ang3和Ang4)以及杂二聚化的可能性。Ang1激活的Tie2受体抑制细胞凋亡(Papapetropoulos，A.，等，2000Journal of Biological Chemistry2759102-9105)、促进血管内皮细胞的萌芽(Witzenbicher，B.，等，1998Journal of BiologicalChemistry273 18514-18521)并在体内促进血管生成期间的血管的成熟，以及降低成人微血管的渗透性和随之发生的泄漏(Thurston，G.等，2000Nature Medicine6，460-463)。因此据报道激活的Tie2受体与新血管的分枝、萌芽和长出有关，在维持血管完整性和全面性中具有重要性的外周内皮支持细胞的补充和交互作用似乎与促进微血管稳定性一致。Tie2活性的缺乏和Tie2自磷酸化的抑制可导致血管结构和基质/细胞接触的失去(Thurston，G.，Cell Tissue Res(2003)，31461-69)，并依次可触发内皮细胞死亡，尤其是在成活或生长刺激物缺乏下。基于以上报道的Tie2激酶活性的作用，抑制Tie2激酶可提供抗血管生本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物及其盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自氢、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、苯基（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］－其中ｕ是０、１、２、３、４、５或６、（１－６Ｃ）烷酰基、（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、（３－６Ｃ）环烷基（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－其中ｘ是０、１、２、３、４、５或６，或５或６元杂芳基环，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的３－７元杂环，该杂环任选含有另一个选自Ｎ或Ｏ的杂原子； 其中所述（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷酰基和（３－６Ｃ）环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基、氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基、二［（１－６Ｃ）烷基］氨基、氨基甲酰基、单（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、二［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）Ｃ（Ｏ）（１－６Ｃ）烷基，其中Ｒ↑［ｄ］是氢或（１－６Ｃ）烷基，或者饱和或部分饱和的３－７元杂环，或者５或６元杂芳基环， 其中（１－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基和（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基（１－６Ｃ）烷氧基以及单（１－６Ｃ）烷基氨基、二［（１－６Ｃ）烷基］氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、二［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基和／或－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）Ｃ（Ｏ）（１－６Ｃ）烷基的（１－６Ｃ）烷基被一或多个羟基任选取代， 其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基或二［（１－６Ｃ）烷基］氨基，其中所述（１－６Ｃ）烷基和（１－６Ｃ）烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基或二［（１－６Ｃ）烷基］氨基； 并且其中Ｒ↑［１］和／或Ｒ↑［２］中的任何杂环和杂芳基环被一或多个以下的基团任选独立地取代：（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、羟基、氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基、二［（１－６Ｃ）烷基］氨基、饱和或部分饱和的３－７元杂环，或者－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］Ｙ，其中ｚ是０、１、２或３，而Ｙ选自氢、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基、氨基、单（１－６Ｃ）烷基氨基、二［（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CD琼斯，RWA卢克，W麦库尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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