作为选择性雌激素受体调节剂的巴西多昔芬抗坏血酸盐制造技术

本发明专利技术涉及巴西多昔芬抗坏血酸盐、含巴西多昔芬抗坏血酸盐的混合物、其分散体、其制剂及其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为选择性雌激素受体调节剂l--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(巴西多昔芬(bazedoxifene))的抗坏血酸盐及其组合物和用途。
技术介绍
巴西多昔芬(1--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或巴西多昔芬游离碱)具有以下所示的化学式 属于通常被称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的药物类别。与该分类一致的是，巴西多昔芬及其盐对雌激素受体(ER)具有亲合力但显示出组织选择性雌激素作用。例如，巴西多昔芬乙酸盐在临床前子宫兴奋模型中表现出很少的或不表现出子宫响应的兴奋作用。相反地，巴西多昔芬乙酸盐在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中具有雌激素激动剂样作用，用于预防骨丧失和降低胆固醇。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，巴西多昔芬乙酸盐担当雌激素拮抗剂。这些资料显示巴西多昔芬对骨和心血管脂质参数具有雌激素作用，对子宫和乳腺组织具有抗雌激素作用，因此具有用于治疗许多不同的其中牵涉到雌激素受体的疾病或类疾病状态的前景。美国专利5,998,402和6,479,535报告了巴西多昔芬及其盐的制备。巴西多昔芬及其盐的合成方法还在一般文献中出现，例如，参见Miller et al.，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657。关于该药物的生物活性的进一步描述也在一般文献中出现(例如Miller，et al.Drugs of theFuture，2002，27(2)，117-121)。因为一直以来都在不断地寻求表现出例如改善的稳定性、溶出度，生物利用度的药物制剂，因此目前需要现有药物分子的新形式。在本文中描述的巴西多昔芬的抗坏血酸盐和含有其的组合物帮助满足这些和其它需要。
技术实现思路
本专利技术提供巴西多昔芬的抗坏血酸盐和包括该巴西多昔芬抗坏血酸盐的组合物。本专利技术进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的方法，包括将巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合。本专利技术进一步提供包括分散在分散剂中的巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体。本专利技术进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体的方法，包括a)在溶液中将巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂混合；和b)除去溶剂得到固体分散体。本专利技术进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体的方法，包括a)将巴西多昔芬抗坏血酸盐与熔融的分散剂混合形成液体混合物；和b)使液体混合物固化形成固体分散体。本专利技术进一步提供治疗患有与雌激素不足或雌激素过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供治疗患有与子宫内膜组织增生或发育异常有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供降低哺乳动物的胆固醇的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供抑制哺乳动物的骨丧失的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供治疗哺乳动物的乳腺癌的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩障碍的方法，包括对绝经后妇女给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供用于治疗应用的巴西多昔芬抗坏血酸盐。本专利技术进一步提供巴西多昔芬抗坏血酸盐在制药中的应用。专利技术详述本专利技术特别地提供了巴西多昔芬的抗坏血酸盐、及其固体分散体和组合物，它们具有改善的稳定性、溶出度、生物利用度等等。例如，巴西多昔芬抗坏血酸盐结合了抗坏血酸的抗氧化剂性质，这可以帮助抵制分解(例如氧化分解)和延长贮藏期。巴西多昔芬抗坏血酸盐与其它形式的巴西多昔芬相比还具有改善的溶出度，这可以导致生物利用度增加和剂量降低。巴西多昔芬抗坏血酸盐的特征可以是作为相对于每个巴西多昔芬分子含有约至少一个抗坏血酸分子的巴西多昔芬的酸加成盐。例如，巴西多昔芬抗坏血酸盐的特征为巴西多昔芬对抗坏血酸的摩尔比为约1∶1。在一些实施方案中，本专利技术的巴西多昔芬抗坏血酸盐可为无定形、结晶、其它固体形式，或其混合物形式。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐可为无水物、水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物等等)、溶剂合物，或它们两种或多种的混合物。巴西多昔芬抗坏血酸盐可通过任何适当的成盐方法制得。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐通过将巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合形成。例如，巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸可以约等摩尔量混合。混合可任选在溶剂中进行，其中巴西多昔芬乙酸盐和抗坏血酸中的至少一个至少具有某种程度的溶解度。例如，巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸可以一起溶解在溶剂中，然后除去溶剂得到所需的盐。用于形成本专利技术的盐的适当的溶剂包括有机溶剂，诸如例如醇类、醚类、烃类、卤代烃类、腈类、它们的混合物等等。在一些实施方案中，有机溶剂是挥发性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物，等等。在一些实施方案中，有机溶剂为醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂为乙醇。巴西多昔芬抗坏血酸盐还可通过用抗坏血酸根替换不同的巴西多昔芬盐的阴离子制得。例如，巴西多昔芬乙酸盐或其它的巴西多昔芬盐可以用抗坏血酸或抗坏血酸盐处理，形成巴西多昔芬抗坏血酸盐。该阴离子置换反应可以任选在溶剂(如本文所述的有机溶剂)中进行。本专利技术进一步提供巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体。本专利技术的固体分散体与例如巴西多昔芬游离碱、结晶巴西多昔芬乙酸盐和巴西多昔芬的其它盐形式相比，具有增加的溶出度和生物利用度。与固体分散体相关的增加的生物利用度具有许多优点，包括可以较低剂量给药，从而减少副作用发生的机会并减少受试者差异性。本专利技术的组合物含有例如分散在分散剂中的巴西多昔芬抗坏血酸盐。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约99∶1。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约75∶25或约1∶99到约60∶40。在其它实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约15∶85；约1∶99到约10∶90；或约1∶99到约5∶95。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约5∶95。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约25∶75到约75∶25，约40∶60到约60∶40或约1∶1。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶1。本文使用的“分散剂”是指可用作巴西多昔芬抗坏血酸盐分子/粒子的分散介质的任何物质或物质的混合物。分散剂通常包括可药用物质，它们基本上不干扰巴西多昔芬抗坏血酸盐的药学作用。本文使用的术语“可药用的”是指处在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些物质。在一些实施方案中，分散剂在室温下(例如约22℃)为固体。在进一步的实施方案中，分散剂在约30℃和100℃之间的温度下融化。在进一步的实施方案中，分散剂可溶于有机溶剂。分散剂的非限制性例子包括聚合物，如纤维素(如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)；透明质酸盐；海藻酸盐；本文档来自技高网...

【技术保护点】
巴西多昔芬的抗坏血酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MB法兹，KA阿利，SM夏，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]