白藜芦醇衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了白藜芦醇衍生物及其制备方法和用途。分别以３，５－二烷氧基－４’－羟基二苯乙烯、对羟基苯甲醛为原料制备了化合物（Ｉ），工艺简单易行。其可药用碱和可药用盐对肿瘤、心血管疾病、炎症等多种疾病具有良好的预防与治疗作用，其可药用盐，活性明显强于白藜芦醇和紫檀茋，且成盐可以提高白藜芦醇和紫檀茋的稳定性并可改善其药代动力学参数。（其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为甲基或乙基或丙基；ｎ为１～４；ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］为常见的胺，如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或取代的哌嗪）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及几种白藜芦醇的衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
白藜芦醇广泛存在于毛叶藜芦、虎杖、大黄等中药和葡萄等食物中。早在1939年，日本就从毛叶藜芦中提取分离得到了白藜芦醇(日本化学会志，1939，601090～1100)。上世纪八十年代末，WHO进行的流行病调查发现，尽管法国人爱吃奶酪这种高脂肪的食物，但法国人冠心病发病率较其他西方国家低(即所谓的“法国悖论”)，究其原因便是法国人爱喝的葡萄酒中含有白藜芦醇。深入研究发现白藜芦醇对肿瘤、心血管疾病、炎症等多种疾病具有良好的预防与治疗作用。白藜芦醇对心血管作用主要表现为抗动脉粥样硬化和抑制LDL氧化(Biochem Pharmacol，1997，53(9)1347～1355；Life Sci，1997，61(21)2103～2110；Biochem Mol Biol Int，1999，47(6)1089～1096；Biochem Pharmacol，1998，55(6)811～816)、抑制血小板聚集(JP61-171427；Planta Med，1992，58(3)274～276)、抗缺血后再灌注损伤(CardioVasc Res，2000，47549～555；Free Radic Biol Med，1999，27(1-2)160～169；J Stud Alcohol，2001，62(6)730～735)和促进血管松弛、保护和维持内皮完整性(Gen Pharmacol，1996，27(2)363～366；J Hypertens，2000，18(12)1833～1840)等多方面。1997年，Jang M等(Science，1997，275218～220)报道白藜芦醇具有很好的癌症预防作用，对致癌的三个阶段均有很强的抑制作用。研究发现，白藜芦醇通过抗氧化和抗突变作用抑制癌症的始发阶段，通过抗炎作用和抑制环氧化酶、过氧化酶活性来抑制癌促阶段，通过诱导癌细胞分化作用抑制癌症扩展阶段。在用DMBA作为诱发剂，TPA为促癌剂的小鼠的皮肤癌试验中，每周两次分别给予白藜芦醇1、5、10和25μmol，18周后，与对照组比较，肿瘤发生率分别降低50、63、63和88％，皮肤癌数分别降低68、81、76和98％，同时，未有任何毒性表现。因此，认为白藜芦醇是一个优良的癌症化学预防剂。研究发现白藜芦醇对肿瘤的作用与其抗氧化(Int J Biochem Cell Biol，2001，33(8)775～783；)、抗炎(Science，1997，275218～220；J Pharm Pharmacol，2004，56(9)1185～1189)、抑制肿瘤细胞增殖(Clin Cancer Res，2001，7(5)1466～1473；CancerLett，2001，163(1)43～49；Carcinogenesis，1999，20(2)237～242；Exp Cell Res，1999，249109～115；Biochem Biophy Res Commun，1998，25053～58等)、诱导肿瘤细胞凋亡与分化(Blood，1998，92(3)996～1002；第四军医大学学报，2004，25(19)1797～1799；陕西医学杂志，2004，33(11)1031～1033)等多方面的作用有关。此外，白藜芦醇还具有预防老年痴呆症(J Neurochemistry，2000，75(1)141～150)、抑制H+-K+-ATP酶(Biochem Pharmacol，1992，44(10)1947～1951)、抗菌等多种活性。正因为白藜芦醇具有上述多种生物活性，引起人们对白藜芦醇及其衍生物、类似物的研究，大多为白藜芦醇的甲基衍生物、酯、羟基类似物等，其中白藜芦醇3，5-双甲基化产物--3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯(Pterostilbene，紫檀茋)是受到广泛关注的白藜芦醇衍生物，其广泛存在于广西血竭(中国中药杂志，1998，23(10)616～618)、葡萄(J AgricFood Chem，2000，48(12)6103～6105)、蜂胶(Experientia，1978，34(2)157～159)等中，具有抗氧化、抗增殖、降血脂、中等强度抑制COX-1和COX-2的活性(IC50分别为19.8μM和83.9μM)、诱导HL-60细胞凋亡(IC5070μM)、预防DMBA诱发的癌变(ED504.8μM)、降血糖作用(对streptozotocen致糖尿病的大鼠模型，其降糖作用与二甲双胍相近)和抗真菌活性(其抗真菌活性为白藜芦醇的五倍)(J Agric FoodChem，2002，50(12)3453～3457；J Nat Prod，1997，60(6)609～610；JAgric Food Chem，2005，53(9)3403～3407；J OrgChem，2004，69(21)7101～7107)。紫檀茋还有强大的抗增殖作用，较白藜芦醇作用强且选择性强，能抑制α-和λ-DNA聚合酶，也能抑制SV40 DNA的复制，其抑制活性与α-、δ-和ξ-DNA三重聚合酶抑制剂蚜肠霉素(Aphidicolin)相近。对恶性黑色素瘤细胞B16M-F10，每天用40μM的紫檀茋处理60分钟具有显著的抑制作用，抑制率达56％(Neoplasia，2005，7(1)37～47)。Tolomeo M等(Int J Biochem Cell Biol，2005，37(8)1709～1726)报道紫檀能诱导耐多药和BCR-ABL表达的白血病细胞的显著凋亡，而对正常细胞几乎没有影响，研究者认为其分子结构中的3，5-二甲氧基是其活性必需结构。
技术实现思路
本专利技术以白藜芦醇和紫檀茋为先导化合物，提供了白藜芦醇的多种衍生物及其制备方法和用途。本专利技术所述化合物，与白藜芦醇和紫檀茋一样，对肿瘤、心血管疾病、炎症等多种疾病具有良好的预防与治疗作用，一些化合物的活性明显强于白藜芦醇和紫檀茋。而且这些化合物因结构中存在取代胺基，能够成盐可以提高白藜芦醇和紫檀茋的稳定性并可改善其药代动力学参数。制备本专利技术所述化合物的起始原料3，5-二烷氧基-4’-羟基二苯乙烯的制备，可以以3，5-二羟基苯甲酸为原料，在碱的作用下与卤代烃或硫酸酯成醚同时成酯，然后经还原、卤代，与亚磷酸三乙酯反应后，立即与4-苄氧基苯甲醛发生Wittig-Horner反应形成3，5-二烷氧基-4’-苄氧基二苯乙烯，再在三氯化铝/N，N，-二甲基苯胺的作用下脱去苄基制得3，5-二烷氧基-4’-羟基二苯乙烯。以3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯为例，其合成路线如下 本专利技术的化合物制备方法包括以3，5-二烷氧基-4’-羟基二苯乙烯为原料，在碱的作用下，与1，2-二卤乙烷(或1，3-二卤丙烷或1，4-二卤丁烷)反应生成含卤素烷氧取代基的二苯乙烯，再与各种取代二级胺反应将卤素转化为各种取代胺基；或以3，5-二烷氧基-4’-羟基二苯乙烯为原料，在碱的作用下，与2-取代胺基卤乙烷(或3-取代胺基卤丙烷或4-取代胺基卤丁烷)反应制得；或以3，5-二烷氧基-4’-羟基二苯乙烯为原料，在碱的作用下，与2-卤乙醇(或3-卤丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
白藜芦醇衍生物，其特征在于：由下列通式（Ⅰ）表示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为甲基或乙基或丙基；ｎ为１～４；ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］为常见的胺，如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四 氢吡咯、哌啶、吗啉或取代的哌嗪。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，李杰，王爱萍，陈泠，景永奎，吴春福，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]