作为催产素拮抗剂的取代的二酮哌嗪制造技术

本发明专利技术公开了式（ⅠＡ）化合物及其药学上可接受的衍生物，其中，Ｒ↓［１］为２－茚满基，Ｒ↓［２］为１－甲基丙基，Ｒ↓［３］为１－甲基－吲唑－５－基，Ｒ↓［４］代表甲基和Ｒ↓［５］代表氢或甲基，也公开了它们的制备方法和包含它们的药物组合物，以及它们的医学用途，特别是它们作为催产素拮抗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对催产素受体具有有效的和选择性的拮抗作用的新的二酮哌嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其在药物中的应用。激素催产素是有效的子宫收缩剂并用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间也显著增加＞100倍并且在分娩时(预产期前和期间)达到高峰。预产期前生产/分娩(在24至37周之间)导致大约60％的婴儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该对预产期前分娩的预防或控制有用。国际专利申请WO 99/47549公开了作为果糖1，6-二磷酸酯(FBPase)抑制剂的包括3-苄基-2，5-二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。国际专利申请WO 03/053443公开了一类二酮哌嗪衍生物，其显示出作为催产素受体选择性拮抗剂的特别有用的活性水平。式(A)代表本文描述的一类优选的化合物 这样的化合物包括下述那些其中R1为2-茚满基，R2为C3-4烷基，R3为任选取代的6，5稠合的二环，例如1H-吲唑-5-基，其通过环上的碳原子连接到分子的其它部分，R4代表基团NR5R6，其中R5和R6每个代表烷基，例如甲基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成3至7员饱和杂环，其中该杂环可包含选自氧的另外的杂原子。国际专利申请WO 2005/000840公开了式(B)二酮哌嗪衍生物。 其中，R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3为2-甲基-1，3-唑-4-基以及R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啉代(morpholino)。目前我们已经发现一类新的显示出特别有益的药物代谢动力学特征的选择性催产素受体拮抗剂。因此，本专利技术提供至少一个选自式(I)化合物的化学实体(entity)及其药学上可接受的衍生物 其中，R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3为1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氢。或者，本专利技术提供至少一个选自式(IA)化合物的化学实体及其药学上可接受的衍生物 其中，R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3为1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氢或甲基。应当理解式(I)和式(IA)化合物在连接有基团R1、R2和R3的不对称碳原子上具有所描述的绝对立体化学，即在这些位置上的立体化学总是为(R)。然而，也应当理解尽管这样的化合物基本上没有在各R1、R2和R3位置上的(S)-差向异构体，但是每个差向异构体可以以少量存在，例如可存在1％或更少的(S)-差向异构体。也应当理解，基团R2包含不对称碳原子，本专利技术包括其(R)-和(S)-差向异构体。在本专利技术的一个实施方案中，R2为(1S)-1-甲基丙基。在本专利技术的另一个实施方案中，R2为(1R)-1-甲基丙基。在本专利技术的一个实施方案中，R5代表氢。在本专利技术的另一个实施方案中，R5代表甲基。本专利技术的一个实施方案为在实施例1中特别描述其制备的化合物。本专利技术的另一个实施方案为在实施例1和2中特别描述其制备的化合物。在一个方面，在本专利技术中有用的化学实体可以是选自下述的至少一个化学实体(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6--2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，和(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6--2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，及其药学上可接受的衍生物。如本文使用的术语“药学上可接受的”指适于药学应用的化合物。适于在药学中使用的本专利技术化合物的盐和溶剂化物是其中抗衡离子或相关溶剂为药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也包括在本专利技术范围内，例如，在本专利技术其它化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物制备中使用的中间体。如本文使用的术语“药学上可接受的衍生物”指本专利技术化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，例如酯，当将其给予受体时，能(直接或间接地)提供本专利技术的化合物或其活性代谢物或残基。本领域熟练技术人员能够识别这些衍生物，而不需要过度的实验。然而，参考Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，5thEdition，Vol 1Principles and Practice的教导，其在此引入作为参考，教导了这些衍生物。在一方面，药学上可接受的衍生物为盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一方面，药学上可接受的衍生物为盐、溶剂化物和酯。在一方面，药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。在进一步的方面，药学上可接受的衍生物为溶剂化物和酯。在另一方面，药学上可接受的衍生物为溶剂化物。本专利技术化合物的适宜生理学可接受的盐包括与生理学可接受的无机酸或有机酸形成的酸加成盐。这样的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸和马来酸。本专利技术还涉及式(I)或式(IA)化合物的溶剂化物，例如水合物或与药学上可接受的溶剂的溶剂化物，所述溶剂包括，但不限于醇类例如乙醇、异丙醇，丙酮，醚，酯，例如乙酸乙酯。本专利技术的化合物也可与其它治疗剂组合(combination)使用。因此，在另一个方面，本专利技术提供包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的衍生物与其他治疗剂的组合。当本专利技术的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种有效地抗相同疾病状态的治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。应当理解，在治疗中需要使用的本专利技术化合物的数量将随所治疗疾病的性质和患者的年龄和病症而变，并且将最终由主治医师或兽医确定。本专利技术的化合物可与抗分挽剂或预防性药物组合使用。这些包括，但不限于β-激动剂，例如特布他林或利托君，钙通道阻滞剂例如硝苯地平(nifedepine)，非甾体抗炎药例如吲哚美辛，镁盐例如硫酸镁，其它催产素拮抗剂例如阿托西班，和黄体酮激动剂及制剂。此外，本专利技术的化合物可与下述物质组合使用antenatalsteroids，包括倍他米松和地塞米松，前体维生素(prenatal vitamins)，特别是叶酸补充剂(folate supplement)，抗生素，包括但不限于氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸盐、甲硝唑、克林霉素和抗焦虑剂。在一方面，上述组合可以药物制剂的形式存在，因而，包括上述定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本专利技术的另一个方面。这样的组合的各个成分可以按任何常规途径顺序或同时以分开的或组合的药物制剂给药。当顺序给药时，本专利技术的化合物或第二种治疗剂可首先给药。当同时给药时，该组合可以以相同或不同的药物组合物给药。当在相同制剂中组合时，应当理解这两种化合物必须是稳定的，且彼此以及和制剂的其它组分之间是可相容的。当分开配制时，它们可以以任意方便的制剂提供，方便地以如本领域对这种化合物已知的方式提供。式(I)和式(IA)化合物对大鼠和人子宫上的催产素受体有高亲和力，这可使用常规方法确定。例如，对大鼠子宫上催产素受体的亲和力可通过Pettibone等人在Drug Developmen本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一个化学实体，其选自式（ⅠＡ）化合物及其药学上可接受的衍生物：＊＊＊（ⅠＡ）其中，Ｒ↓［１］为２－茚满基，Ｒ↓［２］为１－甲基丙基，Ｒ↓［３］为１－甲基－吲唑－５－基，Ｒ↓［４］代表甲基和Ｒ↓［５］代表氢或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿兰D博思威克，史蒂文L索利斯，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]