用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂羧酰胺及其衍生物制造技术

本发明专利技术提供用作催产素受体竞争性拮抗剂的新颖取代的三环羧酰胺，以及它们的制造方法，药物组合物和它们在提前分娩，痛经和子宫内膜炎的治疗，抑制或预防，用于在剖腹产之前足月分娩的抑制，和以促进对医疗设备的抗分娩输送的用途。这些化合物也用于增强受精率，增强生存率和协同农畜的动情期，和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强迫症（ＯＣＤ）和神经精神病学障碍。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基羧酰胺，以及其制造方法，采用这些化合物的治疗方法和药物组合物。本专利技术的化合物是对哺乳动物特别是人类有用的治疗剂。更特别地，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，用于抑制在剖腹产之前的足月分娩，和促进对医疗设备的产前输送，以及用于治疗痛经。这些化合物也可用于增加受精率，增加生存率和协同农畜的动情期，并可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。
技术介绍
提前分娩依然是新生儿死亡和生病的主要原因。婴儿死亡率会随着胎龄的增加显著降低。早产婴儿的存活率会从24周的20％增加到30周的94％。此外，对于早产婴儿的护理成本相当高。尽管在近40年来已经开发出许多治疗提前分娩的药剂，但是未足月生产和出生时重量低的婴儿的发病率却相对没有变化。因此仍然需要开发用于安全和有效治疗提前分娩的手段。当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂，如利托君(Ritodrine)，它能适度地有效抑制提前分娩，但是却与母亲血压过低，心动过速，和新陈代谢副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制提前分娩，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAID(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同样，这些药剂中没有一种是非常有效的没有临床证据表明这些化合物可将妊娠延长7天以上(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况也不是很理想。副作用包括呼吸抑制和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAID；前列腺素合酶抑制剂)。因此，仍然需要更安全、更有效以及病人对其有更好忍耐性的用于治疗提前分娩的药剂。关于安全的具体要求包括产品不会产生或只产生低度的心动过速，焦虑有限，胎儿安全有改进，和如果有的话，较少的心血管副作用。所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，已经有人提出选择性的催产素受体拮抗体是理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，但有证据强有力地说明它在人分娩开始和进行中可能起着决定性的作用(Fuchs等人，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催产素，R.Ivell和J.Russel编，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。采用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性并延迟分娩开始(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，预计选择性的催产素拮抗剂能阻断在足孕时主要施加在子宫上的催产素的主要作用，比起目前用于提前分娩治疗的疗法来更有效。依靠其在子宫中对受体的直接作用，催产素拮抗剂也预计具有较小的副作用和改进的安全情况。以下参考文献描述了肽催产素拮抗剂Hruby等人，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽分析，合成和生物学(The PeptidesAnalysis，Synthesis and Biology)，Udenfriend和Meienhofer编，AcademicPress，纽约，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，内分泌学(Endocrinology)，125，217(1989)；Manning等人，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在提前分娩治疗中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺少口腔活性，并且这些肽中许多都是非选择性的拮抗剂。Bock等人，，Pettibone等人，，和Williams等人也报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它在结合到V1和V2受体中也显示弱的加压素拮抗活性。近来以下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drug Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，实验医学和生物学中的进步(Advances in Experimental Medicineand Biology)，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，9，1311-1316(1999)。Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开了作为催产素和加压素拮抗剂的某些喹本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、－ＮＨＣＯ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］、羧基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］或－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］；Ｒ↓［３］是选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或卤素的取代基；Ｒ↓［４］为部分Ｂ－Ｃ；其中：Ｂ选自：＊＊＊或＊＊＊Ｃ选自：＊＊＊或＊＊＊其中：Ａ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、甲酰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基羰基、羧基、低级烷氧基－羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基氧羰基、芳基低级烷基氧羰基、氨基甲酰基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｓ［低级烷基］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低级烷基］↓［２］、－ＣＯＮＨ［低级烷基］、－ＣＯＮ［低级烷基］↓［２］、低级烷基氨基、二［低级烷基］氨基、低级烷基二［低级烷基］氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、＊＊＊、苯基或萘基；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、或任选由羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿米德阿图罗法伊利，杰伊斯科特舒姆斯基，托马斯约瑟夫卡贾诺，约瑟夫彼得萨巴图奇，凯文安东尼梅莫利，尤金约翰特雷布尔斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]