四氢吡啶并噻吩化合物制造技术

某些式（Ⅰ）的四氢吡啶并噻吩化合物（其中Ｒａ和Ｒｂ具有本说明书中所指明的意义）是具有抗增殖和／或诱发凋亡活性的新的有效的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请的领域本专利技术涉及四氢吡啶并噻吩衍生物，其可用于制备药用组合物的医药工业中。本专利技术还涉及该发现对本领域所作的贡献，即该四氢吡啶并噻吩衍生物呈现细胞循环依赖性、抗增殖活性和诱导细胞凋亡活性。本专利技术还涉及这些化合物治疗高增殖性疾病，尤其是人类癌症的用途。已知的技术背景随着烷化剂环磷酰胺(Endoxan)，一种具有前药活性的氧氮杂膦对肿瘤的优先活性，确立了癌症的化学疗法。烷化剂(如环磷酰胺)的靶向为DNA，这个概念，即优先杀灭具有非控制性增殖和高有丝分裂指数的癌细胞，证明非常成功。标准癌症化疗药物通过靶向作用于基本细胞过程和分子，最终以诱导程序性细胞死亡(“凋亡”)的方式杀死癌症细胞。这些基本细胞过程和分子包括RNA/DNA(烷化剂、氨基甲酰化剂、铂类似物以及拓扑酶抑制剂)、代谢(这类药物被命名为抗代谢剂，实例为叶酸、嘌呤和嘧啶拮抗剂)以及作为必要组分的具有αβ-微管蛋白异二聚体的有丝分裂纺锤体器官(药物分为稳定和去稳定微管蛋白抑制剂；实例为泰素/紫杉醇、多烯紫杉醇/泰索帝以及长春新碱)。一亚组促细胞凋亡抗癌剂优先靶向作用于有丝分裂的细胞。通常，这些药物不诱发非分化细胞的凋亡，在细胞分化循环的G0、G1或G2期停止。相反地，通过有丝分裂的分化细胞(细胞分化循环的M-期)由该亚组药物诱发细胞凋亡而有效地杀死。因此，该亚组或类的抗癌剂被描述为具有细胞循环特异性或细胞循环依赖性。微管蛋白抑制剂，突出的实例为泰素(紫杉醇)，属于这种细胞循环特异性类别，是诱导细胞凋亡的抗癌剂。先前领域国际申请WO 2004/024065特别描述了用于治疗糖尿病的作为胰高血糖素拮抗剂的四氢吡啶并噻吩衍生物。德国文献DE4039734特别描述了作为除草剂成分的N-烷基化四氢吡啶并噻吩衍生物。德国文献DD272078特别描述了具有抗过敏反应和抗组胺能性质的N-烷基化四氢吡啶并噻吩衍生物。国际申请WO 98/02440描述了可用于治疗急性和慢性炎症过程的3-脲基-吡啶并噻吩。Ambinter筛选库公开了完全不同于本专利技术化合物的某些四氢吡啶并噻吩。国际申请WO 2005/033102描述了呈现利用ATP酶抑制活性的基于噻吩的化合物。专利技术描述现已发现下文中更详细描述的四氢吡啶并噻吩衍生物通过创造性地结构改变而区别于先有技术的化合物并具有令人吃惊的和特别优异的性质。更详细地讲，已意外地发现下文中更详细描述的四氢吡啶并噻吩衍生物是细胞高增殖的有力和高效的抑制剂和/或癌症细胞中细胞凋亡的细胞循环特异性的诱发剂。因此，不曾料到的，这些四氢吡啶并噻吩衍生物可用于治疗(高)增殖性疾病和/或对诱导细胞凋亡有响应的疾病，尤其是癌症。由于具有细胞循环特异性的作用方式，因此，与靶向作用于基本细胞过程(如DNA复制)或干扰基本细胞分子(如DNA)的标准化疗药物相比，本专利技术的四氢吡啶并噻吩衍生物应具有更高的治疗指数。因此，例如，期望本专利技术化合物可用于靶向癌症的治疗。因此，在第一方面(方面1)，本专利技术涉及式I化合物及其盐、溶剂化物或所述盐的溶剂化物 其中Ra是-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)N(R3)R4、-S(O)2R1或-S(O)2N(R3)R4；Rb是Q-2-4C-链烯基，其中或者Q任选被Rba和/或Rbb和/或Rbc取代，且为苯基或萘基，或者Q任选被Rca和/或Rcb取代，且为Har，或者Q为Cyc；其中R1、R2和R3可以相同或不同，独立选自氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har和Het，其中所述1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har和Het各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自R5的取代基任选取代；各R4独立选自氢、1-7C-烷基和3-7C-环烷基，其中所述1-7C-烷基和3-7C-环烷基各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自R5的取代基任选取代；R5、Rba、Rbb、Rbc、Rca和Rcb可以相同或不同，并独立选自1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har、Het、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、胍基、脒基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)N(R8)R9、-S(O)2R6、-S(O)2N(R8)R9、-N(R10)C(O)R6、-N(R10)C(O)OR7、-N(R10)C(O)N(R8)R9、-N(R10)S(O)2R6、-N(R10)S(O)2N(R8)R9、-OC(O)R6、-OC(O)N(R8)R9、-OR7、-N(R8)R9和-SR7，其中所述1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har和Het各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自R11的取代基任选取代；R6、R7和R8可以相同或不同，且独立选自氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har和Het，其中所述1-7C-烷基、3-7C-环烷基、Ar、Har和Het各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自R12的取代基任选取代；R9各自独立选自氢、1-7C-烷基和3-7C-环烷基，其中所述1-7C-烷基和3-7C-环烷基各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自R12的取代基任选取代；R10各自独立选自氢、1-7C-烷基和3-7C-环烷基；R11选自如上定义的R5；R12各自独立选自如上定义的R5；各Ar独立选自苯基和萘基；各Har独立是由下列构成部分(constituent)组成的任何全芳香性或部分芳香性的单-或稠合的双环或环系统第一构成部分是5-或6-元单环不饱和的、芳族杂芳环A，该杂芳环A包含1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，和任选稠合于所述第一构成部分的第二构成部分，第二构成部分是苯并基团、本文定义的任何3-7C-环烷基、本文定义的任何其它的杂芳环A，或者本文定义的任何杂环B，其中所述Har环或环系统通过可取代的环碳原子或环氮原子连接于所述母体分子基团上；各Het独立是由下列构成部分组成的任何全饱和或部分不饱和的单-或稠合的双环或环系统第一构成部分是3-至7-元单环全饱和或部分不饱和、非芳族杂环B，其中杂环B包含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且该杂环B被一或二个氧代基任选取代，和任选稠合于所述第一构成部分的第二构成部分，第二构成部分是苯并基团、本文定义的任何3-7C-环烷基，或者本文定义的任何其它的杂环B，其中该Het环或环系统通过可取代的环碳原子或环氮原子连接于所述母体分子基团上；Cyc在其苯环上被卤素任选取代，且是下式A基团 其中G被Rda和/或Rdb任选取代，且为5-或6-元饱和杂环，该杂环包含一或二个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中Rda是1-4C烷基或卤素，Rdb是1-4C烷基或卤素，其中该Cyc环系统通过可取代的稠合苯环上的(benzoring)上的碳原子连接于母体分子基团上。因此，在第二方面(方面2)，其作为方面1的实施方案，本专利技术还涉及式I化合物及其盐、溶剂化物或所述盐的溶剂化物，其中Ra是-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)N(R3)R4、-S(O)2R1或-S(O)2N(R3)R4；Rb是Q-2-4C-链烯基，其中或者Q任选被Rba和/或Rbb和/或Rbc取代，且为苯基或萘基，或者Q任选被Rca和/或Rcb取代，且为Har，或者Q为Cyc；其中R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其盐、溶剂化物或所述盐的溶剂化物　：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒａ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ１或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ３）Ｒ４；Ｒｂ是Ｑ－２－４Ｃ－链烯基，其中或者Ｑ任选被Ｒｂａ和／或Ｒｂｂ和／或Ｒｂｃ取代，且为苯基或萘基，或者Ｑ任选被Ｒｃａ和／或Ｒｃｂ取代，且为Ｈａｒ，或者Ｑ为Ｃｙｃ；其中Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３可以相同或不同，且独立选自氢、１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ和Ｈｅｔ，其中所述１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ和Ｈｅｔ各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自Ｒ５的取代基任选取代；各Ｒ４独立选自氢、１－７Ｃ－烷基和３－７Ｃ－环烷基，其中所述１－７Ｃ－烷基和３－７Ｃ－环烷基各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自Ｒ５的取代基任选取代；Ｒ５、Ｒｂａ、Ｒｂｂ、Ｒｂｃ、Ｒｃａ和Ｒｃｂ可以相同或不同，并独立选自：１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ、Ｈｅｔ、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、胍基、脒基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ６、－Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９和－ＳＲ７，其中所述１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ和Ｈｅｔ各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自Ｒ１１的取代基任选取代；Ｒ６、Ｒ７和Ｒ８可以相同或不同，且独立选自氢、１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ和Ｈｅｔ，其中所述１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、Ａｒ、Ｈａｒ和Ｈｅｔ各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自Ｒ１２的取代基任选取代；Ｒ９各自独立选自：氢、１－７Ｃ－烷基和３－７Ｃ－环烷基，其中所述１－７Ｃ－烷基和３－７Ｃ－环烷基各自可以是未取代的或者被至少一个独立选自Ｒ１２的取代基任选取代；Ｒ１０各自独立选自：氢、１－７Ｃ－烷基和３－７Ｃ－环烷基；Ｒ１１选自如上定义的Ｒ５；Ｒ１２各自独立选自：如上定义的Ｒ５；各Ａｒ独立选自苯基和萘基；各Ｈａｒ独立是由下列构成部分组成的任何全芳香性或部分芳香性的单－或稠合的双环或环系统：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K佩卡里，T巴尔，B巴特尔斯，M施米特，T贝克斯，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]