作为类固醇激素核受体和钙通道活性调节剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物、包含这类的化合物的药物组合物以及采用这类的化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化有关的疾病或紊乱的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求于2004年12月13日提交的美国临时专利申请号60/635,760和2005年2月11日提交的美国临时专利申请号60/652,248的权益。这些申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
技术介绍
专利
本专利技术提供了化合物、包含这类的化合物的药物组合物以及采用这类的化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化和钙通道阻滞活性有关的疾病或紊乱的方法。 背景 类固醇激素受体表示核激素受体超家族的一个亚组。因此根据与天然状态的受体结合的关联配体进行命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)。MR在上皮组织、心脏、肾脏、脑、血管组织和骨中有表达。醛固酮是MR的内源性配体，主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。一些有害作用归因于醛固酮，例如钠/水滞留、肾纤维化、脉管炎症、脉管纤维化、内皮功能障碍、冠状动脉炎症、冠状动脉血流降低、室性心律失常、心肌纤维化、心室肥大和对心血管系统、主要是心脏、脉管系统和肾脏的直接损害。醛固酮对所有靶器官的作用是通过MR受体的激活产生的。GR几乎在所有组织和器官系统中有表达，对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫的内稳态而言是至关重要的。 钙通道拮抗剂长时间以来用作药物以治疗象冠状血管舒张、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化和高血压一样的多种心血管疾病。 本专利技术的新化合物调节类固醇激素核受体和钙通道的活性，因此预期可用于治疗其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。 专利技术简述 一方面，本专利技术提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物；以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(如水合物)， 其中 R1选自C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代； Rx选自氰基与-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7和-OR7；其中R6选自氢、C1-6烷基与1-羟基-乙烯基；且R7选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R7的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7及与二者相连的氮一同形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基； R3选自C1-6烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中R3的任何烷基任选地有一个亚甲基被独立地选自-O-、-OC(O)-、-NR6-与-S(O)0-2-的二价基团替换；其中R3的任何烷基任选地被1至3个独立地选自卤素取代的C1-6烷基的基团取代；其中R3的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自卤素、C1-6烷基与C1-6烷氧基的基团取代；或R2和R3连同与R2和R3相连的原子形成C3-12环烷基任选地被1至2个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基取代； R4选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基及-C(O)R8；其中R8选自氢和C1-6烷基； R5选自C1-6烷基、-SXC(O)OR9、-SXOC(O)R9、-SXR9、-SXC(O)R9、-SXNR9R9与-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10与-C(O)R10取代；其中R10选自甲基和苯基。 在第二方面，本专利技术提供了药物组合物，其含有与一种或多种适宜的赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物；或其可药用盐。 在第三方面，本专利技术提供了治疗动物的其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或它们的可药用盐。 在第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。 在第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物及它们的可药用盐的方法。 专利技术详述 定义 “烷基”作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。 “芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。 “环烷基”表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示的一个或多个环碳被选自如下的部分所代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺癸-8-基等。 “卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。 “治疗”表示缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。 优选实施方案的描述 本专利技术提供了化合物、组合物和治疗其中类固醇核激素受体活性异常的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。 在本专利技术的一项实施方案中，对于式I化合物而言，R1选自苯基、吡啶基、噻吩基与喹啉基；其中R1的芳基或杂芳基任选地被独立地选自氯、溴、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、烯丙氧基与苯基的1至3个基团取代；Rx选自氰基与-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7与-OR7；其中R6选自氢与C1-6烷基；R7选自甲基、乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体，　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［５－１０］杂芳基；其中Ｒ↓［１］的任何芳基或杂芳基任选地被１至３个独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基及卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基的基团取代；　　　　Ｒ↓［ｘ］选自氰基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］；其中Ｒ↓［２］选自－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］和－ＯＲ↓［７］；其中Ｒ↓［６］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和１－羟基－乙烯基；且Ｒ↓［７］选自Ｃ↓［１－６］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［５－１０］杂芳基；其中Ｒ↓［７］的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被１至３个独立地选自卤素、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基、苯氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基和卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基的基团取代；或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］及与二者相连的氮一同形成Ｃ↓［５－１０］杂芳基或Ｃ↓［３－８］杂环烷基；　　　　Ｒ↓［３］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［４－１２］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［５－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基；其中Ｒ↓［３］的任何烷基任选地有一个亚甲基被独立地选自－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ↓［６］－和－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－的二价基团替换；其中Ｒ↓［３］的任何烷基任选地被１至３个独立地选自卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基的基团取代；其中Ｒ↓［３］的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被１至２个独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基的基团取代；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］连同与Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相连的原子形成Ｃ↓［３－１２］环烷基，其任选地被１至２个独立地选自卤素、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基及卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基取代；　　　　Ｒ↓［４］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］；其中Ｒ↓［８］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↓［５］选自Ｃ↓［１－６］烷基、－ＳＸＣ（Ｏ）ＯＲ↓［９］、－ＳＸＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［９］、－ＳＸＲ↓［９］、－ＳＸＣ（Ｏ）Ｒ↓［９］、－ＳＸＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］和－ＸＲ↓［９］；其中Ｘ是键或Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PY米歇里斯，裴伟，J维特亚克，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]