杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或溶剂化物以及包含式（Ⅰ）化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法以及人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶（ｐｌａｓｍｅｐｓｉｎ）、组织蛋白酶Ｄ和原虫酶的抑制方法。本发明专利技术还公开了式（Ⅰ）化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱ｍ↓［１］激动剂或毒蕈碱ｍ↓［２］拮抗剂联合用于治疗认知疾病或神经变性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 专利
本专利技术涉及杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂、含所述化合物的药物组合物、它们在治疗心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病中的用途以及它们作为人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、组织蛋白酶D和原虫酶抑制剂的用途。
技术介绍
迄今已知，A1(胃蛋白酶样)家族的8种人类天冬氨酸蛋白酶涉及各种病理病症胃蛋白酶A和C、肾素、BACE、BACE2、Napsin A、组织蛋白酶D。 人们已经确认肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压及体液电解质中的作用(Oparil，S.等，N Engl J Med1974；291381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II是一种强效血管收缩剂和刺激肾上腺醛固酮释放的物质，由前体十肽血管紧张素-I加工得到，而十肽血管紧张素-I又由血管紧张素原通过肾素酶加工产生。还发现血管紧张素-II参与血管平滑肌细胞生长、发炎、活性氧类别的产生及血栓形成，并影响动脉粥样化形成及血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化而中断血管紧张素-II的产生，由此获得的益处是大家所熟知的，并且市场上也有许多ACE抑制剂药物。预计阻断血管紧张素原至血管紧张素-I的早期转化(即抑制肾素酶)，可产生类似但并不完全相同的效果。因为肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管紧张素原，所以人们认为，抑制肾素将会减少出现调控高血压的副作用以及血管紧张素-II调节的相关症状。 另一种蛋白酶，即组织蛋白酶D涉及溶酶体生源及蛋白质靶向，还可能参与抗原加工及肽片段的呈递。组织蛋白酶D涉及许多疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、结缔组织病、肌肉萎缩症及乳腺癌。 阿尔茨海默病(AD)是最终致命的进行性神经变性疾病。疾病的进程伴随着与记忆、推理、定向以及判断相关的认知功能的逐渐丧失。行为变化(包括精神错乱、抑郁和攻击行为)也表明了疾病的进程。相信是因为海马和大脑皮层中神经元功能改变和神经元损失而导致认知及行为功能障碍。现有的AD治疗是治标性治疗，虽然它们可以改善认知障碍和行为障碍，但是并不能阻止疾病的进程。因此，不符合中止疾病进程的AD治疗的医学要求。 AD的病理标志是胞外β淀粉状蛋白(Aβ)斑的沉积以及由异常磷酸化τ(tau)蛋白构成的胞内神经原纤维缠结。AD患者在已知对记忆和认知很重要的脑区出现了特征性Aβ沉积。相信Aβ是神经元细胞损伤以及与认知和行为衰退相关的功能障碍的根本病原体。淀粉状蛋白斑主要包含由40-42个氨基酸残基构成的Aβ肽，Aβ肽通过加工淀粉状蛋白前体蛋白(APP)产生。通过多种不同的蛋白酶活性加工APP。β分泌酶在对应于Aβ的N端位置切割APP，然后γ分泌酶在其C端位置切割APP，得到Aβ肽。APP还可被α分泌酶切割，产生分泌型非淀粉状蛋白生成片段(通常称为可溶性APP)。 一种称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鉴定为在对应于Aβ肽的N端位置负责切割APP的β分泌酶。 累积的生物化学证据及遗传学证据表明，Aβ在AD的病因中起主要作用。例如，已证实Aβ在体外及注入啮齿动物脑后对神经元细胞都具有毒性。而且，已知在遗传性早发作性AD中存在已确认的APP突变或早老蛋白。这些突变增加了Aβ的生成，被认为是AD的病因。 因为Aβ肽的形成是β分泌酶活性的结果，所以抑制BACE-1应该可抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一种用于AD及其它由Aβ斑沉积引起的认知疾病和神经变性疾病的治疗方法。 人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。在临床上已证明，为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物(例如茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦)使得病毒负荷降低。因此，预计本文所述化合物可用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。 此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一种人反转录病毒，在临床上与成人T细胞白血病和其它慢性疾病有关。象其它反转录病毒一样，HTLV-1需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白，产生成熟病毒体。这使得天冬氨酰蛋白酶成为富有吸引力的抑制剂设计靶。Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis ofInhibitors for the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的纯化及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成)，55th Southeast RegionalMeeting of the American Chemical Society(第55届美国化学学会东南区会议)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641 CAPLUS。 疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是疟原虫的必需天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是I、II、IV及HAP)的化合物正被开发用于治疗疟疾。Freire等，WO2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivaxare highly conserved in wild isolates(间日疟原虫的天冬氨酸蛋白酶在野生分离株中高度保守)，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代码9435800。而且，靶向天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)所用的化合物已用于杀灭疟原虫，由此治疗受其困扰的患者。 专利技术概述 本专利技术涉及具有以下结构式I的化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中 W为化学键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-； X为-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提条件是当X为-O-时，则U不为-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-； U为化学键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b为1或2；前提条件是当W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，则U不为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提条件是当X为-N(R5)-且W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，则U不为化学键； R1、R2和R5独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物选自：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z朱，B麦基里克，ZY孙，YC叶，JH佛吉特，C史翠克兰德，EM史密斯，A斯丹佛德，WJ格林李，R马佐拉，J卡德威，J卡明，王玲彦，吴宇圣，U伊塞洛，郭涛，TXH乐，KW赛昂斯，SD巴布，RC杭特，ML莫里斯，H古，G钱，D塔迪斯，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]