由二酮基哌嗪生产天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的方法和新的中间体及其衍生物技术

本发明专利技术涉及制备α－Ｌ－天冬氨酰基－Ｌ－苯丙氨酸甲酯（α－ＡＰＭ）的方法，该方法使用５（Ｓ）－苄基－３，６－二氧代哌嗪－２（Ｓ）－乙酸（ＡＰ－ＤＫＰ）或５（Ｓ）－苄基－３，６－二氧代哌嗪－２（Ｓ）－乙酸甲酯（ＭＡＰ－ＤＫＰ）或其相应的１－酰基衍生物（１－酰基ＡＰ－ＤＫＰ和１－酰基ＭＡＰ－ＤＫＰ）作原料，本发明专利技术还涉及该方法中生成的新中间体。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由二酮基哌嗪(DKP)生产天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(α-APM)的方法，以及在该方法中生成的新中间体。本专利技术尤其涉及用1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸(1-酰基AP-DKP)或1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸甲酯(1-酰基MAP-DKP)生产α-APM的方法。利用本方法，不使用L-苯丙氨酸或其甲酯作起始物料即可生产α-APM。α-APM是一种用作甜味剂的化合物，生产它的典型方法是使用L-苯丙氨酸或L-苯丙氨酸甲酯作为偶合起始的物料之一，在生产方法中它们是主要的成本因素。在Mita等的美国专利4780561中曾进行过不用L-苯丙氨酸甲酯生产α-APM的尝试，该专利提出了一种通过使5-苄基-3，6-二氧代-2-哌嗪乙酸(AP-DKP)或其甲酯与盐酸反应制备α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，然后将其中和制备α-APM的方法。该5-苄基-3，6-二氧代-2-哌嗪乙酸的制备方法是使N-甲酰基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸在甲醇中，在一种酸的存在下进行脱甲酰基化作用和双酯化作用生成α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二甲酯，然后在中性或弱碱性条件下处理该二甲酯，生成5-苄基-3，6-二氧代-2-哌嗪乙酸甲酯(MAP-DKP)，然后用一种碱的水溶液处理MAP-DKP，生成AP-DKP。该方法仍然需要L-苯丙氨酸作为原料，它大大增加了该方法的成本。Shinohara等的美国专利4634790公开了一种制备α-APM或其氢卤酸盐的方法，是在甲醇和水的混合溶剂中用一种强酸使3-苄基-6-羧甲基-2，5-二酮基哌嗪(α-AP-DKP)进行部分水解。在α-APM的工业生产过程中，α-AP-DKP通常是作为副产物得到的。日本公开申请01-100161公开了5-苄基-3，6-二氧代-2-哌嗪乙酸(AP-DKP)和其衍生物。该化合物的制备方法是使C6H5CH2CH(NH2)CONH-CH(CO2R1)CH2CO2R2(R1＝C1-C4烷基，R2＝H、C1-C4烷基)与pH值大于或等于4.5的水溶液或水-有机溶剂混合物进行反应。将AP-DKP在含有HCl的甲醇中加热，制得APM-HCl。Hubbs在Research Disclosure 28136(1987年9月公开)中公开了不用L-苯丙氨酸或其甲酯作起始物料而合成N-乙酰基α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯的方法。该化合物转化成α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸，然后可将其转化成天冬氨酰苯丙氨酸甲酯。Takahashi等的美国专利4897507公开了一种使3-苄基-6-羧甲基-2，5-二酮基哌嗪或其甲酯在实质上无水的甲醇溶剂中反应，以制备α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二甲酯的方法，所生成的二甲酯在酸性含水甲醇溶液中反应，转化成α-APM(盐酸盐)。所希望的是不需要使用L-苯丙氨酸或L-苯丙氨酸甲酯作原料，而由二酮基哌嗪制备α-APM，本专利技术就是提出了这样一种方法。本专利技术提供了新的方法来制备1-酰基AP-DKP和1-酰基MAP-DKP，它们进一步可容易地转化成α-APM。制备这些合成物在合成过程中未使用L-苯丙氨酸或其甲酯。在本专利技术方法的实施过程中，生成了下列新的中间体化合物和几个类别的中间体化合物1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸;1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯;1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸;1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯;5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸;5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯;1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-(S)-乙酸烷基酯;1-酰基-5-(酰氧基苄基)-3，6-二氧代哌嗪-2-(S)-乙酸;1-酰基-5-(酰氧基苄基)-3，6-二氧代哌嗪-2-(S)-乙酸烷基酯;N-酰基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二烷基酯。根据其一实施方案，本专利技术提供了一种制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(α-APM)的方法，其中包括按下列顺序的几个步骤(a)向3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸中加入一种或多种酰化试剂，生成1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物;(b)在一种碱存在下，向上述1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物中加入苯甲醛，生成1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物;(c)将上述1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物氢化，制得1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物;(d)将上述1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸化合物部分水解，制得α-APM或其盐。在上述产物和方法中，所述酰基基团是式RC(＝0)-基团，其中R表示氢或有1至8个碳原子的直链、支链、环状或芳族有机基团。关于二酰基化合物，各个酰基基团可以相同或不同。在优选的实施方案中，酰基基团包括乙酰基。在上述合成反应中，该3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸起始化合物可以用三步反应来制备，其中ⅰ)使1-天冬氨酸与氯乙酰氯反应，生成氯乙酰基天冬氨酸;ⅱ)使氯乙酰基天冬氨酸与氨反应生成其二肽，即Gly.Asp;ⅲ)将Gly.Asp环化(通过加热)，生成所要的二酮基哌嗪，即3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸(环Gly.Asp)。本专利技术的另一个实施方案提供了第二种制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(α-APM)的方法，其中包括按下列顺序的几个步骤(a)向一种3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物中加入一种或多种酰化试剂，生成1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-(S)-乙酸烷基酯化合物;(b)在一种碱存在下，向上述1，4-二酰基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物中加入苯甲醛，生成1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物;(c)将上述1-酰基-5-亚苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物氢化，生成1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物;(d)在中性或碱性条件下，向上述1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯化合物中加入醇，生成含有N-酰基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二烷基酯的混合物;(e)向上述(d)步骤生成的混合物中加入HCl和CH3OH;其中的酰基和二酰基定义如上;其中的烷基包括含有1至7个碳原子的直链、环状、芳族或支链的烷基基团。在又一个实施方案中，不进行上述方法的步骤(d)即在中性或碱性条件下生成含有N-酰基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二烷基酯的混合物，而是直接在酸性条件下，完成1-酰基-5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸烷基酯转化成α-APM或其盐的步骤。在特别优选的实施方案中，将上述两种方法中离析出α-APM后剩余的母液转化成5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸(AP-DKP)，或5(S)-苄基-3，6-二氧代哌嗪-2(S)-乙酸甲酯(MAP-DKP)，然后进本文档来自技高网...

【技术保护点】
１，４－二酰基－３，６－二氧代哌嗪－２（Ｓ）－乙酸化合物，其中各个酰基基团可以相同或不同，并且是式ＲＣ（＝０）－基团，其中的Ｒ表示氢、含有１至８个碳原子的直链、支链、环状或芳族基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JB希尔，何子乐，MR约翰逊，G韦伯，RA艾力克森，R克利斯，
申请(专利权)人：纽特拉斯威特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]