α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯的分离方法技术

一种分离α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯的方法，包括将粗品α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯于一种有机羧酸中或含有有机羧酸的溶剂中与一种无机酸或有机磺酸进行接触，然后离析出呈无机酸盐或有机磺酸盐形式的α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的无机酸盐形式或有机磺酸盐的形式，在一种有机羧酸中或含有该有机羧酸的一种有机溶剂中，将粗品α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯中与之共存的杂质分离开来的方法。α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文中简称为α-APM)是一种以二肽为基础的甜味剂并为人所熟知。它具有优质的甜味，并且其甜度约为蔗糖的200倍。作为食品甜味剂，对α-APM的需求现已相当广泛。α-APM是一种二肽化合物，它是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯所构成。关于α-APM的制备，现已披露了各种不同方法。这些方法多数是化学过程，一般是应用带有一个被护氨基的α-L-天冬氨酸酐作起始物质。例如，已知可将带一个被护氨基的L-天冬氨酸酐在适当的溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯进行缩合反应，然后用适当方法将该保护基断开，得到α-APM(USP3786039)。在USP3933781中披露了使用除L-苯丙氨酸甲酯之外的物质制备α-APM的方法。在该方法中，将N-甲酰-L-天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸在乙酸中进行缩合反应，然后在卤化氢存在下进行去甲酰化反应。将所得的中间产物用水、醇和卤化氢处理，进行酯化。然后以氢卤酸盐的形式离析出α-APM。USP4173562描述了另一种方法。将N-甲酰-L-天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸进行缩合，然后同时进行去甲酰化和酯化，制备成α-APM。USP3962207也提出了一种方法，该方法是使用L-天冬氨酸酐的一种无机酸盐。将该无机酸盐于含有强酸、水和甲醇的混合溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯进行反应。将α-APM以其强酸盐的形式从该混合溶剂中离析出来。但是，在上述每一种方法中，除去生成需要的α-APM之外，不可避免地要生成副产物β-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文中简称为β-APM)。β-APM没有甜味，并且显现一些苦味。所以受到β-APM污染后，使α-APM的商品价值下降。当把N-酰基特别是N-甲酰基作为保护基时，通常是将该基团与一种强酸接触而除掉该保护基。但在这些条件下，α-APM的甲酯基容易发生部分水解。在甲醇存在下，生成α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸-β-甲酯和/或α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸二甲酯副产物，因此要选择性地单独得到所需的α-APM是困难的。另方面，当把苄氧基羰基作为该保护基时，通过催化还原而很容易除掉该保护基，从而可消除甲酯发生水解的问题。因此，已知能够以高选择性除掉该保护基。JapanesePatentPublication25537/1982和25538/1982披露了一种方法，是将苄氧羰基天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸甲酯反应，将所得N-苄氧羰基-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文简称为Z-APM)在一种无机酸水溶液存在下进行氢化，将所得反应混合物中和，得到α-APM。但是，因为此方法也使用了该无机酸水溶液来除掉保护基，故而也生成β-APM副产物。所以，α-APM的甲酯基也象除掉N-甲酰基的情况一样，容易发生水解。在该专利刊物中也描述了在乙酸中的催化还原方法。在催化还原反应完成后，在蒸馏脱除乙酸的步骤中形成二酮哌嗪衍生物，使α-APM的收率下降。这些二酮哌嗪衍生物也没有甜味，受到它们污染对于α-APM的商品价值也是不利的。此外，已知的常规分离方法是将α-和β-APM的混合物在水相介质中与β-二羟基苯甲酸接触。在此方法中，α-APM形成一种微溶性加合物，并且与杂质β-APM分开(JapanesePatentPublication6305/1974)。虽然此方法可以将α-APM与含量很大的杂质分开，所需用的β-二羟基苯甲酸量与α-和β-APM的量差不多。在此方法中，α-APM的加合物是从稀的水溶液中离析出来，应用有机溶剂和类似试剂来回收β-二羟基苯甲酸，所得的水溶液进一步减压浓缩。然后将已离析的α-APM从水中重结晶。因此，分离程序很复杂，高价值的α-APM的回收率不高，所以这方法的经济效果不理想。USP3798207披露了一种方法，该法是将α-APM与水介质中的卤化氢接触，形成只有微溶性的α-APM的氢卤酸盐，从而将共同存在的杂质β-APM分离。此方法可达到α-和β-APM的良好分离效果，但是，由于使用了稀的卤化氢水溶液，α-APM的甲酯基趋向于发生水解。使用过量的卤化氢可以促使α-APM与杂质的分离效果更好。另方面，此方法的缺点是α-APM氢卤酸盐的回收率不高。如上所述，迄今为止一切已知的α-APM分离方法作为工业生产的分离和纯化方法都因具有缺陷而不符合要求。本专利技术的目的是提供一种方法，该方法不存在上述常规分离方法的缺点，并且能够高效地从α-APM与杂质的混合物中分离出α-APM。本专利技术的方法包括(1)将粗制α-APM溶解或悬浮于一种有机羧酸或含有该有机羧酸的有机溶剂中，(2)向所得溶液或悬浮液中加入一种无机酸或一种有机磺酸，形成α-APM的无机酸盐或有机磺酸盐，(3)将α-APM的该种盐与β-APM的无机酸盐或有机磺酸盐分开。按本专利技术的方法，是将粗品α-APM在该有机羧酸或含有该有机羧酸的有机溶剂中与该无机酸或该有机磺酸接触。于是沉淀出仅为微溶性的α-APM的无机酸盐或有机磺酸盐。另方面，诸如β-APM、α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸和二酮哌嗪衍生物等杂质仍留在溶液中。因此，可以得到单独的α-APM的无机酸盐或有机磺酸盐，并达到高收率。用于本专利技术的方法的粗品α-APM可以是由任何方法制备而得。将L-苯丙氨酸甲酯或L-苯丙氨酸用作为起始物质，并与N-被护的L-天冬氨酸酐进行缩合反应。然后进行除掉该保护基的反应和酯化反应，从而得到粗制α-APM。通过本专利技术的方法可将α-APM从粗品α-APM中分离出来。更具体讲，采用苄氧羰基来保护天冬氨酸酐。将所得的苄氧羰基天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸甲酯反应。将这样得到的粗品Z-APM在该有机羧酸中或含有该有机羧酸的有机溶剂中进行氢化。所得的反应混合物可以用本专利技术的方法处理来分离α-APM，而无需离析出粗制的α-APM。由上述方法制备的α-APM通常含有杂质例如有β-APM及其水解产物，α-APM的水解产物，二酯化合物以及二酮哌嗪衍生物。用于本专利技术的方法的有机羧酸例如包括脂族羧酸，如乙酸和丙酸，最好用乙酸。可以使用该有机羧酸和其他有机溶剂的混合物，条件是该溶剂不得对于α-APM的无机酸盐或有机磺酸盐的生成产生不利作用。在含有该有机羧酸的溶剂混合物中可用的溶剂例如有烃类，如甲苯、二甲苯以及己烷;羧酸酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;醚类如四氢呋喃和二噁烷。该有机羧酸的用量并无特别限制。优选用量为α-APM重量的3-10倍，这样有利于操作。在本专利技术方法中所用的无机酸例如包括硫酸、硝酸、磷酸、盐酸及氯化氢气体，其中以硫酸为优选。对所用各种酸的浓度没有特别限定。但是，无机酸中水含量多趋向于使酯基水解，同时增大α-APM盐的溶解度，这样使α-APM的收率下降。该无机酸的需用量是足以在溶液中形成α-及β-APM的盐的理论需用量。该酸的用量一般稍有过量已足。加入该无机酸的温度没有特别限定。但温度过高会使α-APM发生水解，并趋向于降低α-APM盐的收率。优选温度一般在10-50℃。用于本专利技术方法的有机磺酸例如有脂族及芳族磺酸如甲磺酸、乙磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酸的方法，包括将粗品α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ苯丙氨酸甲酯于一种有机羧酸中或含有有机羧酸的溶剂中与一种无机酸或有机磺酸进行接触，然后离析出呈无机酸盐或有机磺酸盐形式的α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：加藤敏雄，口长二郎，大浦刚，味冈正伸，山口彰宏，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]