用于制备α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯盐酸盐的方法技术

公开了用于制备α－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸甲酯盐酸盐（α－ＡＰＭ（ＨＣｌ）的“一勺烩”方法。α－ＡＰＭ（ＨＣｌ）是制备糖精的中间体。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(α)APM(HCl)的“一勺烩”反应法，该盐酸盐用于制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(α-APM)，后者是一种甜味剂，其甜度约是蔗糖的200倍。这种二肽化合物的增甜效果极佳，与普通糖相比，只要非常少的一点量就足以使食品或饮料出现甜味。其结果是使广大消费者在不必放弃享受甜品的同时，可以减少摄取热量。与其他甜味剂(如糖精，环己基氨基磺酸盐)相比，这种二肽化合物也没有不良回味现象。另外，本专利技术还涉及增加APM(HCl)α/β比例的方法，以及生产具有易流动的粘度的最终反应混合物(α/β)APM(HCl)的方法。α-APM是已知化合物，1970年授予Schlatter的美国专利3，492，131号对它作了描述。从那时起不断涌现出大量的涉及各种制备方法及相关化合物的其他专利，并且文献报道之多也预示了这种二肽对低热量甜味剂工业的巨大影响。但是至今为止，制备方法一直局限于高成本的离析和回收方法，这一负担必然地转嫁到消费者身上。与先有技术相比，采用本专利技术方法在不必离析中间体的同时，可以类似的产率得到所期望的最终产物。α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯是一种基本上由两种氨基酸，即，L-天冬氨酸和L-丙氨酸组成的二肽。一个时期以来人们认为该二肽的增甜性能取决于上述各单体氨基酸的立体化学。这两种氨基酸中每一种氨基酸既可以以D式也可以L式存在，并且已经确认L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸酯具有甜味，而相应的D-D，D-L和L-D异构体则没有。将含有L-L二肽的各异构体混合，也就是说将DL-天冬氨酰-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰-DL-苯丙氨酸和DL-天冬氨酰-DL-苯丙氨酸混合，它们可产生甜味，但甜度只是该二肽的一半，其原因是外消旋体中只含有1/2的L-L体。通过将天冬氨酸与L-苯丙氨酸或其甲酯连接在一起的偶合反应可以制得上述二肽，该偶合反应需要在天冬氨酸部分接上氨基保护基，例如，甲酰基，乙酰基，乙酰乙酰基，苄基，取代或未取代的苄酯基，叔丁氧羰基，和氢卤酸盐。用于本专利技术目的的氨基保护基(在本领域常称之为N-保护基)应称之为N-甲酰基，其原因是甲酰基部分是本专利技术的封锁剂。甲酰化的天冬氨酸酐是一种广泛采用的起始原料，并且该方法已有很多描述(参见美国专利4，175，562号)。在溶剂中进行的该偶合反应是下述生产α-L-天冬酰-L-苯丙氨酸甲酯(α-APM)的几种专利方法中一步共同反应;参见;美国专利3，962，207号(Uchiyama)，美国专利4，173，562号(Bachman)，欧洲专利127，411号(Yaichi等)，所有这些均引为本专利技术的参考文献。在两个氨基酸进行偶合反应的过程中，产生两种异构体作为中间体，并且，它们的立体化学最终决定了具体分子的甜度。α-异构体是所期望的产物，从中离析出的纯α-APM所具有的甜度约是普通糖的200倍。而β-异构体则没有这么高的甜度。本专利技术的目标是改进α-APM的制备方法，以期以更低的生产成本，更高的产率制备所期望的最终产物-α-异构体。APM的α和β异构体的结构如下α异构体β异构体 已知，由该偶合反应所形成的α和β异构体，以及各异构体的比例取决于用于该反应的溶剂种类、发生该反应的温度和所用溶剂的量。根据美国专利4，173，562号(Bachman)，当采用乙酸作为溶剂在50℃进行偶合反应时，α/β异构体比例可以达到75∶25。乙酸对苯丙氨酸的摩尔比必须至少为10∶1。当乙酸对L-苯丙氨酸的摩尔比降至6∶1时，α/β异构体比例突然下降到69/31。本专利技术表明如果用烷基酯、位阻醇或它们的混合物部分地代替乙酸作为偶合反应的溶剂，α/β比例可以增至约80/20。为此，本专利技术所采用的位阻醇应该是指仲或叔醇。在本方法中采用这些溶剂所引起的问题是在反应0.5至3小时后，反应混合物固化，变得实际上无法搅拌，或者不可能从反应器中取出，可搅拌的体系必须至少满足两个要求，即，一方面搅拌应保证反应物混合达到反应完全的目的，第二方面是在反应后必须能通过蒸馏除去溶剂。先有技术所存在的另一个问题是在某些工艺条件下，由于α-APM仍留在原反应液中，因此，会损失25%或更多的α-APM(参见美国专利4，173，562号)。还有一个问题是在上述美国专利中，由天冬氨酸，大量过量的甲酸和乙酸酐的反应混合物来生产甲酰基-L-天冬氨酸酐。在反应过程的某一点必须要通过蒸馏除去过量的甲酸，并且，从乙酸中分离甲酸势必要增加最终产物的成本。美国专利3，962，207号介绍了使L-天冬氨酸酐盐酸盐与L-苯丙氨酸甲酯偶合的类似方法，在该方法中所存在的问题是L-苯丙氨酸甲酯的需要量很大，这也使该方法的成本增加。第二，该方法导致形成相当量的三肽，由于必须要除去这些三肽而势必增加成本，并使分离工艺复杂化。而这一点在本专利技术中是不会出现的。本专利技术的目的是提供制备α-APM(HCl)的方法。采用“一勺烩”方法达到了这一目的，在该方法中，在形成甲酰化L-天冬氨酸酐过程中产生的反应副产物同时作为偶合反应的溶剂，由此避免了分离过程所带来的许多问题，并且使制备成本降低。用酯或位阻醇稀释该偶合反应物料可以提高α-APM(HCl)的收率。先按类似于先有技术的方法(参见美国专利3，933，781号，3，962，207号和4，173，562号)使天冬氨酸与乙酸酐和甲酸混合，制得N-甲酰基-L-天冬氨酸酐。但是，在本专利技术方法中只采用极少量的甲酸(每摩尔天冬氨酸用1.2-1.35摩尔当量)，并且，通过加入乙酸酐和异丙醇使其过量部分转化为甲酸异丙酯。然后，通过加入L-苯丙氨酸(L-Phe)使甲酰化的天冬氨酸酐就地偶合。任选在偶合反应中加入烷基酯或位阻醇可以令人惊奇地改善α/β比例。而且，按通常方式通过醇与酸酐反应制备酯，会出现意料之外的结果，即，在该反应过程中，位阻醇不能进攻甲酰基天冬氨酸酐。该偶合反应可以在低速或无搅拌条件下进行，借以保持反应混合物的低粘度，以使最终的反应混合物为可流动体。然后，用盐酸脱去所得二肽的甲酰基，并将甲醇、水和盐酸的浓度调节到有效量，使之发生酯化反应。由此产生高收率的α-APM(HCl)。该αAPM(HCl)从反应混合物中沉淀，分离之，用碱中和，形成α-APM。本专利技术涉及制备α-APM(HCl)的改进方法。本专利技术的“一勺烩”方法，在开始阶段是在催化剂(如氧化镁)存在下，将L-天冬氨酸与最少量的甲酸(以天冬氨酸计至少为1.2摩尔当量)和乙酸酐(以天冬氨酸计至少为约2.0摩尔当量)混合，借以形成N-甲酰基-L-天冬氨酸酐。适宜的催化剂包括金属的氧化物、氢氧化物和盐，并且，本文引为参考文献的美国专利4，508，912号和4，550，180号公开了这些催化剂。该反应温度高至约52℃，最好在50℃左右将该混合物至少搅拌约2.5小时。约2.5小时后补加乙酸酐(约0.2mole)，其目的是将所有过量的未反应甲酸转化为甲酸-乙酸酐，即，混合酸酐。再过2.5小时后，加入过量的异丙醇(以加入的甲酸总量计至少为约0.3摩尔当量)使所有的甲酸-乙酸酐转化为甲酸异丙酯。以天冬氨酸计，所采用的甲酸量最好是1.3至1.35摩尔当量。另一方式，在反应开始时间将乙酐一次全部加到反应混合物中(每摩尔天冬氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备α－ＡＰＭ盐酸盐的“一勺烩”方法，该方法包括：（ａ）在由甲酸、乙酸酐和仲醇组成的第一混合物中将Ｌ－天冬氨酸甲酰化，得到Ｎ－甲酰基－Ｌ－天冬氨酸酐；（ｂ）在有效的温度，使所述Ｎ－甲酰基天冬氨酸酐就地与Ｌ－苯丙氨酸偶合，得到α， β－Ｎ－甲酰基－Ｌ－天冬氨酰－Ｌ－苯丙氨酸异构体；（ｃ）加入有效量的盐酸使所述异构体脱去甲酰基；（ｄ）从反应混合物中除去残留的乙酸和甲酸；（ｅ）在反应混合物中加入有效量的甲醇、水和盐酸使脱去甲酰基的异构体酯化，得到α－和β－ＡＰ Ｍ盐酸盐，其中α－ＡＰＭ－盐酸盐沉淀；和（ｆ）离析α－ＡＰＭ盐酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特A埃里克森，许光灿，马克R约翰逊，约翰B希尔，叶菲姆盖尔曼，小休L德赖登，
申请(专利权)人：纽特拉斯威特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]