N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲酯制造技术

本发明专利技术涉及通过氢化Ｌ－α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯和３，３－二甲基丁醛来合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯，其中３，３－二甲基丁醛是通过３，３－二甲基丁醛前体的水解或裂解就地制备的。这种制备方法比合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的常规方法更有效且成本低。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲酯的制作方法， 3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲嘛本申请是申请号为2004 8001 2045.5的专利申请的分案申谛，优 先权日为2003年5月6日(US[31〗60/468， 076 ),闺际申请号PCT/US 2004/013625 ( 2004年4月30日)
技术介绍
专利
本专利技术涉及使用3，3-二甲基丁搭前体合成,3-二甲基丁 基)-L-oc-天冬氨耽基-L-苯基丙氦酸l-甲基癍.这种制备纽甜 (neoume)的方法比制备纽甜的常规方法更简单且更经济.相关的
技术介绍
N--L-苯基丙氨酸1-甲 基酯(纽甜)是一种高效二肽甜味刑(约比蔗糖甜8000倍)，具有下 式乂COOH纽甜的化学合成方法公开在美国专利5 , 480, 668、 5,510，508、 5, 728, 862和W000/15656中，将其公开内容引入本文供参考.美国专利5, 510， 508和5， 728， 862描述了通过用催化刑例如披把 破将天冬甜素和3, 3-二甲基丁搭的混合物进行氣化来合成纽甜.这种 合成方法由下式表示HN甜纽在该合成方法中使用的3， 3_二甲基丁醛通常如下制备用碱处理 3，3-二甲基丁搭的亚疏酸氢盐加合物，然后蒸馏，如美国专利 5， 905，175所迷，将其公开内容引入本文供参考.上述纽甜的制备方法 需要使用分离的纯天冬甜素与分离的纯毪反应以制备纽甜。但是，直 接在新甜素的合成中使用3， 3-二曱基丁眵前体且不需要先分离3， 3-二 甲基丁醛，从而经济有效地生产纯的， 3-二曱基丁基)-L-a-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 l-甲基酯，这在经济上是十分有利的。专利技术概迷本专利技术涉及有效、低成本并以高纯度合成, 3-二甲基丁 基)-L-oc-天冬氨酖基]-L-苯基丙氨酸l-甲基酯(纽甜).根据本专利技术 的一个实施方案，纽甜是通过天冬甜素与3， 3-二甲基丁眵二甲缩搭在 溶剂或溶剂混合物中在氢化条件下在催化刑存在下反应来合成的。在本专利技术的笫二个实施方案中，纽甜是如下合成的先在溶剂或 溶剂混合物中用碱水解3， 3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，然后在 氢化条件下在催化刑存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜。在本专利技术的笫三个实施方案中，纽甜是如下合成的在溶剂或溶 剂混合物中通过酸性水解或通过氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、缩 氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下 加入天冬甜素，从而制备纽甜'在本专利技术的笫四个实施方案中，纽甜是如下合成的在溶剂或溶 剂混合物中用酸水解3， 3-二甲基丁醛的三聚体，然后在氢化条件下在 催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜。详细描述本专利技术涉及通过L-ct-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸l-甲基酯(天冬 甜素)和3， 3-二曱基丁眵的催化氢化来合成， 3-二甲基丁 基)-L-oc-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸l-甲基酯，其中3，3-二甲基丁 醛是通过3， 3-二甲基丁搭前体的水解或裂解就地制备的。更具体地说， 3,3-二甲基丁醛的前体进行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然 后就地用于制备纽甜，从而不再需要在与天冬甜素混合之前分离出 3， 3-二甲基丁醛，适用于本专利技术的3， 3-二甲基丁醛的前体包括3, 3-二 甲基丁醛二甲缩搭，3， 3-二甲基丁毪的亚疏酸氲盐加合物，3，3-二甲 基丁醛的腙、缩氨基脲或將，以及3， 3-二甲基丁搭的三聚体。根据本专利技术的第一个实施方案，, 3-二甲基丁基)-L-cc-天 冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通过天冬甜素与3, 3-二甲基丁 醛二甲缩醛(RR，-(OCH3)2)在溶剂或溶刑混合物中在氢化条件下、即 在氢气存在下，在催化剂存在下按照下式反应来合成的<formula>formula see original document page 6</formula>适用于本专利技术的3， 3-二甲基丁醛二甲缩醛可以通过在"Protection for the Carbonyl Group", T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis,第2版，John Wiley&Sons, New York,第4章，1991 中列出的工艺获得。3， 3-二甲基丁醛二甲缩醛可以按照任何公知的合成 路线就地由其前体使用(见上)。在加入天冬甜素之前不需要水解3， 3-二甲基丁醛二曱缩酪，但是， 如果需要的话，本专利技术第一实施方案的方法可以按照单独的水解和氢 化步骤进行。根据本专利技术，在加入天冬甜素之前不需要分离3，3-二甲 基丁醛；3， 3-二甲基丁眵就地与天冬甜素反应以生产纽甜。 一般而言， 在氢化混合物中，3， 3-二甲基丁醛二甲缩醛的浓度，事实上，就地制 得的3， 3-二甲基丁醛的浓度，优选是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0. 90~约1. 1，更优选约0. 98-约1. 0。根据本专利技术的第二个实施方案，纽甜是如下合成的先在溶刑或 溶剂混合物中用碱水解3, 3-二甲基丁搭的亚硫酸氩盐加合物以就地制 备3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下该^与天冬甜 素反应，如下式所示3， 3-二甲基丁眵的 亚疏酸氢盐加合物适用于本专利技术的3，3-二甲基丁醛的亚疏酸氢盐加合物 (RR，-0H(S03Na))可以根据美国专利5， 905， 175中的工艺获得。在本 专利技术方法中使用的3， 3-二甲基丁搭的亚硫酸氢盐加合物可以是湿饼、 干饼或在水中的溶液。3， 3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物可以按照 任何已知的合成路线就地从其前体使用(见上)。重要的是，3， 3-二甲基丁醛的亚疏酸氢盐加合物必须在加入天冬 甜素之前水解.但是，同样的是，根据本专利技术，在加入天冬甜素之前 不需要分离3, 3-二甲基丁眵；3， 3-二曱基丁醛的亚硫酸氢盐加合物的 水解产物就地与天冬甜素反应以生产纽甜. 一般而言，所用亚疏酸氢 盐加合物的浓度，事实上，就地制得的3， 3-二甲基丁醛的浓度，优选 是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0. 90-约1.1，更优选约0. 98-约 1. 0。适用于本专利技术的碱包括、但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、 碳酸钾、氧化锌、碳酸锌、氧化镁、氧化钙、氧化铝、碳酸镁、碳酸 钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、正磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 正磷酸钠、磷酸铵、磷酸钙、磷酸镁、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物， 或它们的混合物。通常，碱的用量优选是基于亚硫酸氢盐加合物重量 的约1-约10重量％，更优选约1-约2重量％。根据本专利技术的第三个实施方案，纽甜是如下合成的在溶刑或溶 剂混合物中通过酸性水解或通过氧化裂解由3，3-二甲基丁搭的腙、缩氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，从而就地制得3， 3-二甲基丁搭，然 后在氢化条件下在催化刑存在下使该醛与天冬甜素反应，从而制备纽 甜，如下式所示3， 3-二甲基朋'-noh, 丁醛前体.cooh■cooh.、,cooch3 ^ Y 催化剂 1 、天冬甜素纽甜适用于本专利技术的3,3-二甲基丁酪的腙(RR，-R0H)、缩氨基脲 (RR，-NNHC0NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的方法，包括以下步骤：　在溶剂中由３，３－二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟再生３，３－二甲基丁醛，从而就地制备３，３－二甲基丁醛；和　使就地制备 的３，３－二甲基丁醛与Ｌ－α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯在催化剂和氢气存在下、在足以制备Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的温度下反应足以制备Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的时间。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I普拉卡什，KE福尔龙，HE杰克逊三世，
申请(专利权)人：纽特拉斯威特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]