激酶抑制剂吡咯并吡唑类制造技术

提供了式（Ⅰ）的吡咯吡唑化合物、包含这些化合物的组合物和它们的使用方法。优选的式Ⅰ的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，包括作为ＰＡＫ４抑制剂的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求享有2005年1月10日提交的美国临时专利申请No.60/642,900和2005年11月4日提交的美国临时专利申请No.60/733,770的利益，将这些文献完整地引入本文作为参考。专利
本专利技术总的来说涉及新的化学化合物和方法。更具体地说，本专利技术提供了具有蛋白激酶活性的新的吡咯并吡唑化合物及其类似物，以及合成和使用这类化合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶为一族催化蛋白质中特异性酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。一般而言，这类磷酸化可以显著改变蛋白质的功能且由此蛋白激酶在调节广泛多种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活中可能是关键的。这些细胞过程的机制为靶向蛋白激酶，以便治疗因这些细胞过程紊乱导致或涉及它们的疾病状况提供了基础。这类疾病的实例包括，但不限于癌症和糖尿病。 可以将蛋白激酶分成两类蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs和STKs二者都可以为受体蛋白激酶或非-受体蛋白激酶。PAK为一族非-受体STKs。p21-活化的蛋白激酶(PAK)族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶在细胞骨架构成或细胞形态发生中起重要作用(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24350-355(1999)；Sells等，Trends Cell.Biol.7162-167(1997))。PAK蛋白最初通过与活性小GTP酶、Cdc42和Rac的相互作用及其与酵母激酶Ste20的同源性而得到鉴定(Manser等，Nature 36740-46(1994))。除通过Cdc42和Rac介导肌动蛋白细胞骨架调节和细胞粘着外(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24350-355(1999))，还确定某些PAK蛋白保护细胞不发生编程性细胞死亡(Gnesutta等，J.Biol.Chem.27614414-14419(2001)；Rudel等，Science 2761571-1574(1997)；Schurmann等，Mol.Cell.Biol.20453-461(2000))；调节促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径(Bagrodia等，J.Biol.Chem.27027995-27998(1995)；Brown等，Curr.Biol.6598-605(1996)；Chaudhary等，Curr.Biol.10551-554(2000)；Frost等，EMBO J.166426-6438(1997)；King等，Nature 396180-183(1998)；Sun等，Curr.Biol.10281-284(2000))；介导T-细胞抗原受体(TCR)信号(Yablonski等，EMBO J.175647-5657(1998))；和对DNA损害起反应(Roig等，J.Biol.Chem.27431119-31122(1999))。通过这些多种多样的功能，PAK蛋白调节细胞增殖和迁移。 全长PAK4核酸和氨基酸序列披露在美国专利No.6,013,500中并且寄存在GenBank，其登记号为AF005046(mRNA)和AAD01210(氨基酸)。据报导调节人PAK4活性导致细胞过程发生改变，从而影响细胞生长和粘着。例如，成纤维细胞中PAK4的超表达导致形态学改变，该变化是通过诱导附着非依赖性生长和抑制编程性细胞死亡的致癌转化的特征(Gnesutta等，J.Biol.Chem.27614414-14419(2001)；Qu等，Mol.Cell.Biol.213523-2533(2001))。 PAK4是用于开发有效用于涉及细胞骨架改变的过程和紊乱，诸如，例如癌症的治疗剂的有吸引力的靶标。 关于其它的背景参考文献，参见美国专利申请公开文本NO.2003/0171357和PCT公开文本WO02/12242。 概述 在一个实施方案中，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物， 其中 R1选自-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-C12烷基、被1至6个R5取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、被1至6个R5取代的C3-C12环烷基、C2-C12链烯基、被1至6个R5取代的C2-C12链烯基、C4-C12环烯基、被1至6个R5取代的C4-C12环烯基、C2-C12炔基、被1至6个R5取代的C2-C12炔基、3-12元杂环基、被1至6个R5取代的3-12元杂环基、C1-C6芳烷基、被1至6个R5取代的C1-C6芳烷基、C1-C6杂芳烷基、被1至6个R5取代的C1-C6杂芳烷基、C6-C10芳基、被1至6个R5取代的C6-C10芳基、5-12元杂芳基和被1至6个R5取代的5-12元杂芳基，其中任意两个相邻的R5与它们所连接的原子一起可以形成稠合的4-7元环，并且该稠合的环任选进一步被1-3个Rf取代； R2和R3各自独立地选自-H、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-(L)m-卤化物、-(L)m-CN、-(L)m-OH、-(L)m-NH2、-(L)m-(C1-C6一烷氨基)和-(L)m-(C2-C8二烷氨基)，条件是R2和R3不都是H；或R2和R3可以形成选自C3-C6环烷基、C4-C6环烯基和3-6元杂环基的环，该环任选进一步被1至2个基团取代，该基团选自C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、氧代、-(C1-C3亚烷基)m-卤化物、-(C1-C3亚烷基)m-CN、-(C1-C3亚烷基)m-OH、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6一烷氨基)和-(C1-C3亚烷基)m-(C2-C8二烷氨基)； R4选自Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(Rt)Ra、-C(O)NHCH(Ra)Rb、-C(O)OCH(Ra)Rb、-C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb、-C(O)SRa、-S(O)Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb和-S(O)2ORa，其中Rt为H或C1-C3烷基； R5各自独立地选自Rc、-(L)m-卤化物、-(L)m-CN、-(L)m-C(O)Rc、-(L)m-C(O)ORc、-(L)m-C(O)NRcRd、-(L)m-C(O)SRc、-(L)m-ORc、-(L)m-OC(O)Rc、-(L)m-OC(O)NRcRd、-(L)m-O-C(O)ORc、-(L)m-NO2、-(L)m-NRcRd、-(L)m-N(Rc)C(O)Rd、-(L)m-N(Rc)C(O)ORd、-(L)m-NRcS(O)Rd、-(L)m-NRcS(O)ORd、-(L)m-NRcS(O)2Rd、-(L)m-NRcS(O)2ORd、-(L)m-SRc、-(L)m-S(O)Rc、-(L)m-S(O)ORc、-(L)m-S(O)2Rc、-(L)m-S(O)2ORc、-(L)m-S(O)NRcRd、-(L)m-S(O)2NRcRd、-(L)m-O-L-NR本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］选自－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ａ］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烯基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、３－１２元杂环基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的３－１２元杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］芳烷基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］杂芳烷基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］杂芳烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、被１至６个Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、５－１２元杂芳基和被１至６个Ｒ↑［５］取代的５－１２元杂芳基，其中任意两个相邻的Ｒ↑［５］与它们所连接的原子一起可以形成稠合的４－７元环，并且该稠合的环任选进一步被１－３个Ｒ↑［ｆ］取代；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基）－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基）、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、－（Ｌ）↓［ｍ］－卤化物、－（Ｌ）↓［ｍ］－ＣＮ、－（Ｌ）↓［ｍ］－ＯＨ、－（Ｌ）↓［ｍ］－ＮＨ↓［２］、－（Ｌ）↓［ｍ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］一烷氨基）和－（Ｌ）↓［ｍ］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］二烷氨基），条件是Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不都是Ｈ；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以形成选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烯基和３－６元杂环基的环，该环任选进一步被１至２个基团取代，该基团选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、氧代、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基）↓［ｍ］－卤化物、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基）↓［ｍ］－ＣＮ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基）↓［ｍ］－ＯＨ、－（Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D鲍兹达，董利明，郭创新，洪予丰，李海弢，JT马拉克维茨，阳安乐，张俊虎，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]