本发明专利技术涉及具有式［Ⅰ＋Ⅱ］的化合物和用它们治疗癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本专利技术根据条款35§119(e)项，要求2004年4月23日提交的美国临时专利申请号60/564,842和2004年12月23日提交的60/639,178的优先权，通过引用其内容结合到本文中。专利
本专利技术涉及抑制蛋白生长因子受体例如c-Met的酪氨酸激酶活性，从而使它们用作抗癌药物的化合物。含有这些化合物的药用组合物也可用于治疗与通过生长因子和抗血管发生受体例如c-Met起作用的信号传导途径有关的非癌症疾病。 专利技术概述 本专利技术涉及下述可用于治疗癌症的具有式I和II的化合物 或其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中 R1是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基； 每个R2独立是H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基； B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10； V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是当VR11为N时，R1为烷基或环烷基； W和X各自独立是C或N； Y选自O、S和NR12； Z为-CR13R14-或-(CR13R14)1NR15-； 1为0-2； 如果W和X都是C时，n为0-4；如果X或W中的一个是N时，n为0-3，而如果X和W都是N，则n为0-2； p为1-4； R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基； R4选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基，前提是 (a)如果R4是苯基 (i)R4不被羟基和酰氨基两者取代；和 (ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基； (b)如果R4是吡啶基，R4不被羟基和甲氧基两者取代；和 (c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代； R9和R10独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基； R12选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2； R13和R14独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环； A选自以下之一 其中 D是S或O； m为0-6； R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立选自H、卤素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基； R28和R29独立选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环； R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；和 R37和R38各自独立是H、卤素或烷基。 专利技术阐述 本专利技术提供以上定义的式I和II化合物、含有此类化合物的药用组合物和使用此类化合物治疗癌症的方法。 除另有定义外，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷基”是指由含1-12个碳原子的基团衍生的单价烷(烃)。优选的烷基是具有1-6个碳原子的低级烷基。烷基是任选取代的直链、支链或环状饱和烃。烷基可在任何可使用的连接点上被取代。被另外的烷基取代的烷基又称为“支链烷基”。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基包括但不限于一种或多种以下基团烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、芳基、杂芳基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、-COOH、-COOR、-C(O)R、-OCOR、氨基、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或硫醇(-SH)。 本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烯基”是指含2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃。烯基也可在任何可用的连接点上被取代。烯基的示例性取代基包括以上对烷基中列举的那些。 本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“炔基”是指含2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃。炔基也可在任何可用的连接点上被取代。炔基的示例性取代基包括以上对烷基中列举的那些。 符号″C ″后下标的数字定义具体的基团可含有的碳原子数。例如“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。根据上下文，“C1-6烷基”也可指桥接两个基团的C1-6亚烷基；实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C2-6烯基”表示具有至少一个碳-碳双键和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。根据上下文，“C2-6烯基”也可指桥接两个基团的C2-6亚烯基；实例包括乙烯-1，2-二基(1，2-亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C2-6炔基”表示具有至少一个碳-碳三键和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。 本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“环烷基”是含3-15个碳原子的烷基种类，碳原子之间的双键不发生变换或共振。它可含1-4个环。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。环烷基可在任何可利用的连接点被取代。示例性的取代基包括一个或多个以下基团卤素，例如F、Br或Cl；羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和在以上烷基中所述的任何取代基。 本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)结合的上述烷基。 本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷氧基羰基”表示通过羰基结合的烷氧基。烷氧基羰基由式-C(O)本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅰ或Ⅱ的化合物： ＊＊＊ 或其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中： Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基； 每个Ｒ↑［２］独立是Ｈ、卤素、氰基、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基； Ｂ是Ｏ、ＮＲ↑［８］、ＮＲ↑［８］ＣＨ↓［２］、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］； Ｖ是ＮＲ↑［１１］或－（ＣＲ↑［３７］Ｒ↑［３８］）↓［ｐ］－，前提是当ＶＲ↑［１１］为Ｎ时，Ｒ↑［１］为烷基或环烷基； Ｗ和Ｘ各自独立是Ｃ或Ｎ； Ｙ选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［１２］； Ｚ为－ＣＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］－或－（ＣＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］）↓［ｌ］ＮＲ↑［１５］－； ｌ为０－２； 如果Ｗ和Ｘ都是Ｃ，ｎ为０－４；如果Ｘ或Ｗ中的一个是Ｎ，ｎ为０－３，如果Ｘ和Ｗ都是Ｎ，ｎ为０－２； ｐ为１－４； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１５］独立选自Ｈ、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基； Ｒ↑［４］选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基，前提是 （ａ）如果Ｒ↑［４］是苯基 （ｉ）Ｒ↑［４］不被羟基和酰氨基两者取代；和 （ｉｉ）Ｒ↑［４］不被－ＮＲＳＯ↓［２］Ｒ－取代，其中Ｒ是烷基或芳基； （ｂ）如果Ｒ↑［４］是吡啶基，Ｒ↑［４］不被羟基和甲氧基两者取代；和 （ｃ）如果Ｒ↑［４］是嘧啶基，它不被＝Ｏ取代； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立选自Ｈ、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基； Ｒ↑［１２］选自Ｈ、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或ＳＯ↓［２］Ｎ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RM博尔齐莱里，LAM科恩利乌斯，RJ施米德特，GM施勒德尔，KS金，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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