经取代的苯并*唑化合物的纯化方法技术

本发明专利技术提供纯化式Ⅰ代表的经取代的苯并噁唑化合物，特别是２－（３－氟－４－羟基－苯基）－７－乙烯基－苯并噁唑－５－醇，的方法。这些方法包括从含有丙酮和乙腈的溶液中再结晶这种化合物；用一种澄清剂在含有乙酸乙酯的溶液中处理这种粗制的纯化产物，以及从一种混合溶剂系统中沉淀或研制这种化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及经取代的苯并嚅唑化合物的纯化方法，特别是2- (3-氟 -4-羟基-苯基)-7-乙烯基-苯并嚅唑-5-醇。该方法包括从丙酮和乙腈溶液 中再结晶次化合物；用 一种澄清剂处理在乙酸乙酯溶液中的这种粗纯产 物，以及从一种混合溶剂系统中沉淀或研制这种化合物。本专利技术的背景资料雌激素在哺乳动物组织中的多效性作用已被充分证实，现已明确， 雌激素作用于多种器官系统。此,;敫素可通过凄史种 途径对组织发挥作用，最充分描述特征的作用机制为与雌激素受体相互 作用而导致基因转录的改变。雌激素受体为配位体激活的转录因子，属 于细胞核受体超家族。该家族的其他成员包括黄体酮、雄性激素、糖皮 质类固醇和矿物性皮质类固醇受体。结合在配位体上以后，这些受体二 聚物化，通过直接结合在特异的DNA序列(已知的反应单元)或与其 他的转录因子(例如API )相互作用然后再直接结合在特异的DNA序 列上而激活基因转录。 一组"共调节，，蛋白质也可与配位体结合的受体相互作用并 进一步调节其转录活性。业已显示，雌激素受体可以依赖配位体的方式或不依赖配位 体的方式4中制NFKB-介导的寿争录。雌激素受体也可通过磷酸化而被激活。这种磷酸化是由生长因子 (例如EGF)介导的，并引起缺乏配位体的基因转录的改变。一种其特点被较少描述的方式是，雌激素可通过一种所谓的膜受体作用于细胞。这样一种受体的存在是有争议的，但业已充分证实，雌激 素可引发来自细胞的极迅速的非基因反应。与传导这种作用的分子实体 尚未被明确地分离出来，但有证据表明它至少与雌激素受体的核型有关 。迄今已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体大约在15年前被 克隆出来，现被称为ERa。 第二种雌激素受体发现较晚，称做ERp 。有关ER(3的早期工作集中于其与各种配位体的亲和力， 确实也发现其与ERa的一些不同之处。ERP在啮齿动物组织中的分布业 已进行了很好的描述，它与ERa并不一致。小鼠和大鼠的子宫组织主要 表达ERa,而小鼠和大鼠的肺脏组织主要表达ERp。即使在相同的器官中，ERa和ER(3的分布也可被区 分开来。例如，在小鼠的卵巢中，ERP高度表达于粒细胞中，而ERa贝'J 局限于鞘细胞和基底细胞中。 然而，也有这两种受体共同表达的例子，体外研究证实，ERa和ERf3可 形成杂合二聚体。已描述了大量的化合物可模拟或阻断17B-雌二醇的活性。具有与17B-雌二醇这种最强劲的内源性雌激素约略相同的生物学作用的化合物称为"雌激素受体激动剂"。当与17|3-雌二醇同时投用而阻断其作用的 化合物称为"雌激素受体拮抗剂"。实际上在雌激素受体激动剂与雌激 素受体拮抗剂的活性之间存在着一个连续的统一体，确实，有些化合物在一些组织中表现为雌激素受体激动剂，而在另 一些组织中表现为雌激 素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物称为雌激素受体调节剂 (SERMS)，并且是治疗上有用的药剂(例如EVISTA) 。为 什么相同的化合物可以具有细胞特异性的作用目前尚不清楚，但据推测可能与受体构型的不同和/或与调节蛋白质的周围环境不同有关。已知有时雌激素受体在与配位体结合时釆用不同的构型。然而，这些改变的结果及精妙之处只在最近才被揭示。用各种配位体进行的的协 同结晶法诠释了 ERot和ERp的三维结构，清楚地表明在一种雌激素受体 拮抗剂存在的条件下螺旋线12的位置改变，它在空间上阻碍了蛋白质 的序列，而这种蛋白序列是为受体协同调节的蛋白之间的相互作用所需 要的。此外，噬菌体显示技术已被用于鉴定在不同的配位 体存在的条件下与雌激素受体进行反应的肽。例如，鉴定了一种肽，它不同于结合在全雌激素 受体激动剂17(3-雌二醇和二乙基己烯雌酚的ERa。 一种不同的肽显示与 结合在ERot和ERa的克罗米酚同。这些资料表明，每种配位体有可能 将受体置于独特的不可预知的构型中，从而很可能具有截然不同的生物 学活性。如上所述，雌激素影响着生物学的全过程。此外，凡具有性别差异 的事物(例如，疾病的发病率，应激反应等等)，均可用雌雄个体之间 雌激素水平的不同来解释。以参考文献形式全部合并到本文中的US 6,794,403号专利描述了具 有下面式I经取代的苯并哺唑ERP选择性配位体的制备方法。这些化合 物具有作为潜在治疗药物的重要性，可以看到，改进它们的纯化方法是 非常有价值的。本专利技术直接涉及这些内容以及其他的重要结果。本专利技术的摘要一方面，本专利技术提供了一种从包含有下式化合物和至少一种杂质的混合物中纯化式I化合物的方法Ri为2-7个碳原子的烯基；其中的烯基部分可被一个或多个相同或 相异的取代基任意取代，这些取代基可以是羟基、-CN、卣素、三氟烷 基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6及N(Rs) COR6;R2和R2a各自独立地为氢、羟基、卣素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个 碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基 或炔基基团可被一个或多个相同或相异的取代基任意取代，这些取代基 可以是羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C〇2R5、-N02、 CONR5R6、肌R6及N ( R5) COR6;R3和R3a各自独立地为氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯 基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子 的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基 基团可被一个或多个相同或相异的取代基任意取代，这些取代基可以是 羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5Rs及N ( R5) COR6;;R5、 R6各自独立地为氩、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；其中:X为O、 S、或NR ;以及R7为氢、1 -6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5 、 -C02R5 或-S02Rs。在一些具体的实施例中，这些方法包括下列步骤a) 从包含丙酮及乙腈的溶液中再结晶化合物以提供粗制的纯化产物；b) 将该粗制的纯化产物溶解在包含有乙酸乙酯的溶液中；c) 用澄清剂处理该包含有乙酸乙酯的溶液以形成清澈的溶液；d) 任意地浓缩该清澈溶液以形成经浓缩的清澈溶液或浆液；e) 在该清澈溶液或浆液中加入非极性溶剂以生成混合溶剂溶液或 浆液；及f) 从混合溶剂溶液或浆液中收集经纯化的化合物。 在本专利技术方法的一些具体实施例中，X为O。在另一些具体的实施例中，X为O,而且Ri为2-3个碳原子的烯基，该烯基可被羟基、-CN、 卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6 或N (R5) COR6任意取代。在其它一些这样的具体实施例中，该化合 物为2- (3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚅唑-5-醇。可任意取代的烷基、烯基及炔基部分为可任意被一个或多个相同或 相异的取代基取代，例子包括单取代基团、二取代基团及三取代基团。本专利技术的详细说明本专利技术提供了 一种从包含有下式化合物和至少 一种杂质的混合物 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从包含有下式化合物和至少一种杂质的混合物中纯化式Ⅰ化合物的方法：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］为２－７个碳原子的烯基；其中的烯基部分可被１个或多个相同或相异的取代基任意取代，这些取代基可为羟基、－ＣＮ、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］和－Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］；　　　　Ｒ↓［２］及Ｒ↓［２ａ］各自独立地为氢、羟基、卤素、１－６个碳原子的烷基、１－４个碳原子的烷氧基、２－７个碳原子的烯基、２－７个碳原子的炔基、１－６个碳原子的三氟烷基、或１－６个碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基基团可被１个或多个相同或相异的取代基任意取代，这些取代基可为羟基、－ＣＮ、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］和－Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］；　　　　Ｒ↓［３］及Ｒ↓［３ａ］各自独立地为氢、１－６个碳原子的烷基、２－７个碳原子的烯基、２－７个碳原子的炔基、卤素、１－４个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的三氟烷基、或１－６个碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基基团可被一个或多个相同或相异的取代基任意取代，这些取代基可以是羟基、－ＣＮ、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］及Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］；　　　　Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］各自独立地为氢、１－６个碳原子的烷基、６－１０个碳原子的芳基；　　　　Ｘ为Ｏ、Ｓ、或ＮＲ↓［７］；以及　　　　Ｒ↓［７］为氢、１－６个碳原子的烷基、６－１０个碳原子的芳基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］；其包括下列步骤：　　　　ａ）从包含丙酮及乙腈的溶液中再结晶化合物以提供粗制的纯化产物；　　　　ｂ）将该粗制的纯化产物溶解在包含有乙酸乙酯的溶液中；　　　　ｃ）用澄清剂处理该包含有乙酸乙酯的溶液以形成清澈的溶液；　　　　ｄ）任意地浓缩该清澈溶液以形成经浓缩的清澈溶液或浆液；　　　　ｅ）在该清澈溶液或浆液中加入非极性溶剂以生成混合溶剂溶液或浆液；及　　　　ｆ）从混合溶剂溶液或浆液中收集经纯化的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S艾拉，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[]