一类杂环并吗啡喃类化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开一类芳香或脂肪类杂环稠和的吗啡喃化合物，合成方法及其作为阿片受体激动剂或拮抗剂治疗药物滥用和作为新型镇痛剂等用途。该类化合物结构通式如（Ⅰ）所示，其中：Ｒ为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的直链或支链的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；Ｘ为Ｈ，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Ｙ为Ｈ，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Ｚ为各类取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类芳香或脂肪类杂环稠和的吗啡喃化合物，合成方法及 其作为阿片受体激动剂或拮抗剂，治疗药物滥用和与药物滥用相关的大脑 功能紊乱性疾病，以及作为新型镇痛剂等用途。
技术介绍
药物滥用是一个直接危害人体健康，破坏家庭团结的严重社会和经济 问题。它是一种由于长期过度服用兴奋性物质如可卡因，海洛因等所引起 的一种中枢神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其 特点表现为病程缓慢、复发性高，并伴有明显的心理、智力和行为障碍等诸多方面问题。近年来，随着神经生物学、神经药理 学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术等的发展，人类对药物滥用、 依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。 由于大多数毒品和兴奋剂都是通过影响多巴胺受体或载体-这一中间枢 纽而发挥作用的，因此最初的药物滥用的治疗研究主要集中在发展多巴胺 受体激动剂(dopamine receptor agonists)或者多巴胺载体抑制剂(dopamine transporter reuptake inhibitors)。但是，临床或前临床研究显示，这些药物 均具有很强的身体依赖性，药物耐受性和成瘾性，不适宜作为药物滥用的 有效治疗手段。因此，开发作用于神经系统其它递质药物(如乙酰胆碱系统， 5-羟色胺系统，去甲肾上腺素系统，谷氨酸系统，阿片系统等)从而间接 地影响和调节多巴胺系统的性质和功能已经成为药物滥用治疗的最新发 展方向之一。阿片受体，尤其是Kappa亚型受体激动剂是目前研究治疗药物滥用的 热点之一 。由于在大脑的NA(nucleus accumbens)部位，多巴胺受 体和Kappa受体的含量很高，两者互邻，互存并相互影响。越 来越多的证据表明，Kappa受体激动剂或拮抗剂可以调节相邻的多巴胺神 经元的功能并改变可卡因等兴奋剂在大脑内的神经化学性质和行为效果 。动物研究表明，Kappa受体激动 剂可以降低实验动物对兴奋剂的识别能力及明锐性，抑制或降低可卡因引 起的功能亢进，立体行为和位置优先，从而降低可卡因的吸入。然而，Kappa 受体是如何发挥其对多巴胺系统的影响以及通过何种途径，现在还知之甚 少。因此，发展一种Kappa受体化学探针，观察和监测Kappa受体在大脑 内的生理和神经化学行为，将有利于弄清这一受体的生物功能及其与多巴 胺系统的相互作用机制，从而为开发新型的，有效的药物滥用以及与之相 关的神经和心理疾病的治疗手段提供有价值的信息。同时，阿片类物质也 是临床上使用重要镇痛药物，在激烈疼痛治疗方面具有不可替代的作用。 但由于这类药物的耐受和依赖副作用大大限制了它的应用。k-阿片受体激 动剂也具有强大的镇痛作用，但成瘾性低，因此，研究开发低成瘾性新型 阿片类镇痛药物具有重大的临床意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类结构新颖的可作为阿片受体激动剂或拮抗剂的吗啡喃化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的目的还在于揭示该类化合物在治疗药物滥用及与其相关的 神经性和精神性疾病，如忧虑症，精神分裂，双欧极，亨廷氏等。 本专利技术另一个目的是发展新型的低或无副作用的镇痛剂。 本专利技术的目的还在于发展一类阿片受体放射性配体，通过适当同位素标记，特别是F-18， 1-123， C-ll等同位素标记后，可用于发展诊断与阿 片受体相关的疾病的分子探针。本专利技术采用一系列关键步骤，如丁基锂开环、乌尔曼偶联，钠-液氨还 原等，首先合成6-羰基吗啡喃类中间体(II)。由化合物II开始，运用各种成环，关环，构环技术，合成一系列的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环稠和的吗啡喃类化合物n)。其中R为H， d-C,o的直链或支链的垸基，芳香或脂肪类杂环或非 杂环取代的烷基；X为H，羟基，垸氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯 基，酰氨基；Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Z为各类取 代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环，具体包括1H-口引唑，2-吡咯垸酮，2H,6H-l,5,2-二噻嗪，2H-吡咯，3H』引哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-l,2,5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩, 苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，beta-咔啉，苯 并二氢吡喃，色烯，1， 2-二氮杂萘，十氢喹啉，2H，6H-l，5,2-噻二嗪，二氢呋 喃，苯并四氢呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲 哚，二氢吲哚,中氮茚，喷哚，异苯并呋喃，异苯并二氢吡喃，异吲唑，异吲哚啉，异吲哚，异喹啉，异噻唑，异噁唑，吗啉，萘菲啶，十氢异喹啉，噁二唑，1,2,3-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1，2,5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁 唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2,3-二氮杂萘，哌嗪， 哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷， 吡唑啉，吡唑，哒嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉， 吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉， 奎宁环，咔啉，四氢呋喃，四氢异喹啉，四氢喹啉，6H-l,2,5-噻二嗪，1,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,2,5-噻二唑，1,3,4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩， 噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1,2,4-三唑， 1，2，5-三唑，1,3,4-三唑，坫吨等。 本专利技术通过下列步骤实施1)根据如下化学反应式制备6-羰基吗啡喃关键中间体II:由3-， 14-，或N-取代的吗啡喃1，在四氢呋喃中与丁基锂在0X:-室 温下反应开环，产物经钯碳室温氢化得化合物2。化合物2也可经6-羰基 吗啡喃3在盐酸和醋酸的混合酸中与锌粉反应得到。化合物2与溴苯或碘 苯在合适的催化体系下经乌尔曼偶联得的醚5。其中，反应溶剂可为吡啶， 氮氮-二甲酰胺，乙腈，1， 4-二氧六环；催化剂可为醋酸钯，三苯基磷钯， 二氯化钯的络合物，零价或二价铜试剂；碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸银或碳酸锂；反应温度为100-120°C;化合物5与乙二醇在苯中回流 分水得羰基被保护的产物6;化合物6与液氨及金属钠在-78"C反应并自然 升至室温搅拌过夜，反应淬灭后经后处理得4-位脱羟基的产物7;化合物 7与稀盐酸(1N)回流，得关键中间体6-羰基吗啡喃I1。含不同取代基的 化合物II可由N-甲基吗啡喃与氯甲酸乙酯或甲酯或2-氯乙基氯甲酸酯以 及合适的碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，在氯仿或1， 2-二氯乙烷中回流，经N-脱甲基然后重新烷基化得到。重新垸基化条件为 相应的卤代烷与碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺， 二异丙基乙基胺等，在四氢呋喃，或乙醇，或DMF，或乙腈中回流。 2)根据如下化学反应式制备杂环稠和的吗啡喃I (化合物III-VI):从中间体II出发，与苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羟基烷基胺，巯基 烷基胺，烷基二胺或其他适当的胺类化合物前体在乙醇中回流，经费歇尔 重排，得杂环稠合的3-取代的吗啡喃III;化合物II与苯肼，烷基肼，酰 基垸基胺，羟基垸基胺，巯基烷基胺，烷基二胺或其他适当的胺类化合物 前体在乙醇中回流，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类杂环并吗啡喃类化合物，其结构通式如（Ⅰ）所示：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的饱和直链或支链烷基，烯丙基，炔丙基，杂原子取代的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；Ｘ为Ｈ，羟基，烷氧基，氨基，烷基或芳基取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Ｙ为Ｈ，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基；Ｚ为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]