用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）化合物及其药物组合物和使用方法。这些新的化合物可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物 专利
本专利技术涉及新的吡唑衍生物及其药物组合物和使用方法。另外，本专利技术涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法，以及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
受体型酪氨酸激酶(RTK)是在细胞信号转导中起关键作用的蛋白激酶亚家族，参与各种癌症相关过程，包括细胞增殖、存活、血管生成和转移。目前已经鉴定出多达100种不同的RTK，包括原肌球蛋白相关激酶(Trk)。 Trk是被称为神经营养蛋白(neurotrophin，NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体。Trk受体家族有三个成员——TrkA、TrkB和TrkC。NT中有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生生长因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)激活TrkC的NT3。每种Trk受体都包括胞外域(配体结合域)、跨膜区和胞内域(包括激酶域)。当与配体结合时，该激酶催化自身磷酸化，触发下游信号转导途径。 在神经元组织发育过程中，Trk在神经元组织中广泛表达，这对于这些细胞的维持和存活是十分重要的。然而，Trk/神经营养蛋白轴(或途径)的胚后期作用方面仍存有争议。有报道显示Trk在神经系统的发育和功能两方面都起重要作用(Patapoutian，A.等，Current Opinionin Neurobiology，2001，11，272-280)。 最近十年内，已发表了数量可观的将Trk信号转导与癌症联系在一起的文献资料。例如，虽然Trk在成人神经系统外以较低水平表达，但是在晚期前列腺癌中Trk的表达增加。正常前列腺组织和雄激素依赖性前列腺肿瘤都表达低水平的Trk A，Trk B和Trk C水平无法检出。然而，Trk受体的所有同种型以及它们的关联配体都在晚期雄激素非依赖性前列腺癌中增量调节。其它证据表明，这些晚期前列腺癌细胞的存活变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可产生一类对雄激素非依赖性前列腺癌特异性的凋亡诱导因子(Weeraratna，A.T.等，The Prostate，2000，45，I40-I48)。 此外，最新的文献也显示Trk的过量表达、活化、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B等，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有关。 还有选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的少量报道。Cephalon介绍了CEP-751，还有CEP-701(George，D等，Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑类似物(WO 0114380)作为Trk抑制剂。据报道称CEP-701和/或CEP751当与手术或化学诱导的去势联用时，与仅用单一疗法相比，效果更佳。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公开了某些作为Trk A抑制剂的羟吲哚化合物。近来，Japan Tobacco公司报道了作为Trk抑制剂的吡唑基缩合环状化合物(JP2003231687A)。 除上述文献外，Vertex Pharmaceuticals公司在WO 0250065、WO0262789、WO 03027111和WO 200437814中介绍了作为GSK3、Aurora等抑制剂的吡唑化合物；AstraZeneca公司报道了作为针对IGF-1受体激酶的抑制剂的吡唑化合物(WO 0348133)。AstraZeneca公司还在国际申请WO 2005/049033和WO 2005/103010中报道了Trk抑制剂。 专利技术概述 本专利技术的申请人发现了具有Trk激酶抑制活性的新的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，因此应用其抗增殖和/或促凋亡(例如抗癌)活性，用于人或动物体的治疗方法。本专利技术还涉及所述吡唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法、含有它们的药物组合物及其在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖和/或促凋亡作用的药物中的用途。 本专利技术的申请人还提供用这些吡唑化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的方法。 预期本专利技术所要求保护的化合物的性质在治疗与细胞增殖相关的疾病中具有价值，有关疾病例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病。 此外，预期本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自以下的癌症中具有价值先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性原始粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌(包括分泌性乳腺癌)、结肠直肠癌、前列腺癌(包括激素抵抗性前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌——非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌(包括乳头状甲状腺癌)、间皮瘤和白血病；尤其是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌——NSCLC和SCLC；更尤其是前列腺癌；更尤其是激素抵抗性前列腺癌。 专利技术详述 因此，本专利技术提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、3-5元碳环基或3-5元杂环基；其中R1可以在碳上被一个或多个R6任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R7的基团取代； R2和R3独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R19-或杂环基-R21-；其中R2和R3可以彼此独立地在碳上被一个或多个R8任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R9的基团取代； R4选自氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基或杂环基；其中R4可以在碳上被一个或多个R10任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R11的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］选自氢、羟基、氨基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰氨基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、３－５元碳环基或３－５元杂环基；其中Ｒ↑［１］可以在碳上被一个或多个Ｒ↑［６］任选取代；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可以任选被选自Ｒ↑［７］的基团取代；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［１９］－或杂环基－Ｒ↑［２１］－；其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以彼此独立地在碳上被一个或多个Ｒ↑［８］任选取代；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可以任选被选自Ｒ↑［９］的基团取代；　　　　Ｒ↑［４］选自氰基、羧基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、碳环基或杂环基；其中Ｒ↑［４］可以在碳上被一个或多个Ｒ↑［１０］任选取代；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可以任选被选自Ｒ↑［１１］的基团取代；　　　　Ｒ↑［５］选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B王，T王，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]