本发明专利技术包含新的式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｘ和Ｙ具有所定义的含义，具有组蛋白脱乙酰酶抑制酶活性；它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们用作药品的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的吲哚基-烷基-氨基衍生物本专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制酶活性的化合物。 本专利技术还涉及它们的制备方法，包括它们的组合物，以及它们在体外和 体内抑制HDAC和作为药品的用途，例如作为药品用于抑制增殖性病 症，例如癌症和牛皮裤。核组蛋白被称为机器的整体和动态组分，所述机器负责调节基因转 录以及其它DNA-模板过程例如复制、修复、再结合和染色体分离。它 们是翻译后修饰包括乙酰化、磷酸化、曱基化、遍在蛋白化和ADP-核 糖基化的对象。组蛋白脱乙酰酶，在此称为"HDACs",是催化除去蛋白赖氨酸残 基上乙酰基4务饰的酶，包括核小体组蛋白H2A、 H2B、 H3和H4。与组 蛋白转乙酰酶一起，在此称为"HATs" , HDACs调节组蛋白乙酰化的 水平。核小体组蛋白乙酰化的平衡在许多基因的转录中起重要作用。组 蛋白的次乙酰化与缩合染色质结构有关，该缩合染色质结构导致基因转 录的抑制，而乙酰化组蛋白与更开放的染色质结构和转录激活有关。已经描述了十一个结构有关的HDACs并分成两种类型。I类HDACs 由HDAC1、 2、 3、 8和11组成，而II类HDACs由HDAC4、 5、 6、 7、 9和IO组成。第三类HDACs的成员在结构上是与第I类和II类HDACs 无关的。I类/II类HDACs通过锌-相关的机理起作用，而m类HDACs 是NAD-相关的。除组蛋白外，其它蛋白也是乙酰化的底物，特别是转录因子例如 p53、 GATA-1和E2F;核受体例如糖皮质激素受体、曱状l泉受体、雌激 素受体；和细胞周期调节蛋白例如pRb。蛋白乙酰化与蛋白稳定有关， 例如p53稳定，辅助因子的募集和增加DNA结合。p53是一种肺瘤抑制 基因，响应各种应激信号，例如DNA损伤，其可以诱导细胞周期停滞 或细胞调亡。p53-诱导的细胞周期停滞的主要靶标似乎是p21基因。紧 接于它由p53导致的激活，p21已经根据它与细胞周期蛋白/依赖细胞周 期蛋白的激酶络合物的结合被识别，其导致Gl和G2阶段细胞周期停 滞，老年期间上调，以及它与增殖细胞核抗原的相互作用。HDAC抑制剂的研究表明，它们在细胞周期停滞、细胞分化、细胞凋亡和变异表型反转中起重要作用。抑制剂曲古抑菌素A (TSA),例如，在G1和G2阶段引起细胞周 期停滞，恢复各种细胞系的变异表型，以及诱导弗罗德白血病细胞及其 他的分化。已经报道TSA (和辛二酰苯胺异羟肟酸SAHA)在小鼠中抑 制细J包生长、i秀导终末分化和预防肿瘤形成(Finnin等，Nature, 401: 188-193, 1999)。还报道曲古抑菌素A用于治疗纤维变性，例如肝纤维化和肝硬化 (Geerts等，欧洲专利申请EP 0 827 742, 1998年3月11日公开)。HDAC抑制剂的药效基团由金属-结合区域组成，其与HDACs的含 锌-活性位点、连接基区域和表面识别区域或封端区域相互作用，其在活 性位点的边缘上与残基相互作用。还报道HDACs抑制剂诱导p21基因表达。由这些抑制剂所引起的 p21基因的转录激活通过如下促进染色质重新塑造，接着在p21启动 子区域中的组蛋白H3和H4的乙酰化。p21的这种激活以p53-独立方式 存在，因此HDAC抑制剂在含突变p53基因的细胞是有效的，其中突变 p53基因是许多肿瘤的标志。此外，HDAC抑制剂可以具有间接活性，例如增大宿主免疫应答和 抑制肿瘤血管生成，并因此可以抑制原发性肿瘤的生长和阻碍转移(Mai 等，Medicinal Research Reviews, 25: 261-309, 2005 )。鉴于上述，HDAC抑制剂在治疗细胞增殖性疾病或病症中，包括具 有突变p53基因的肿瘤可能具有很大的潜力。2003年8月14日公开的专利申请EP1472216公开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的双环异羟肟酸盐。2003年9月18日7^开的专利申请EP1485099、 EP1485348、 EP1485353、 EP1485354、 EP1485364、 EP1485365、 EP1485370、 EP1485378 等公开了作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代哌。秦基嘧啶基异羟肟酸，此 外EP1485365公开了 R306465。2003年10月9日公开的专利申请EP1492534公开了作为HDAC抑 制剂的包含哌嗪键的氨基甲酸化合物。2003年10月23日公开的专利申请EP1495002公开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的取代哌。泰基苯基苯曱酰胺化合物。2003年11月13日公开的专利申请EP1501508公开了作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的苯曱酰胺。2004年l月29日公开的专利申请WO04/009536公开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的在芳基和异羟肟酸盐之间含烷基连接基的衍生物。2004年2月12日公开的专利申请EP1525199 7^开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的(杂)芳基烯基取代的双环异鞋肟酸盐。2004年6月24日公开的专利申请EP1572626公开了作为药理学试 剂的亚芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物。2004年7月29日公开的专利申请EP1581484公开了具有抗炎和抗 肺瘤活性的N-羟基-苯甲酰胺衍生物的衍生物。2004年7月29日^^开的专利申请EP1585735 ^A开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的取代芳基异羟肝酸盐衍生物。2004年8月19日公开的专利申请EP1592667公开了作为药理学试 剂的单-酰化O-亚苯基二胺衍生物。2004年8月19日公开的专利申请EP15卯340公开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的二氨基亚苯基衍生物。2004年8月26日公开的专利申请EP1592665 z^开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物。2004年8月26日公开的专利申请WO04/072047公开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的丐l"呆、苯并。米哇和萘并咪唑。2004年9月30日公开的专利申请EP1608628^A开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的与非芳族杂环体系连接的异羟肟酸盐。2004年IO月14日公开的专利申请EP1613622公开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的肝书f生物。2004年10月28日公开的专利申请EP1611088公开了作为组蛋白脱 乙酰酶抑制剂的异羟坊酸盐衍生物。2005年3月31日公开的专利申请WO05/028447公开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的苯并n米唑。2005年4月7日公开的专利申请WO05/030704和WO05/030705公 开了作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的苯曱酰胺。2005年5月6日乂>开的专利申请WO05/040101 乂>开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的酰基脲连接的和磺酰基脲连接的异羟肟酸盐。同样在2005年5月6日公开的专利申请WO05/040161公开了作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的二芳基连接的异羟肟酸盐。2005年8月18日/>开的专利申请WO05/075469z^开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的瘗唑基异轻肟酸和p塞二唑基异羟將酸。2005年9月22日公开的专利申请WO05/086898公开了作为组蛋白 脱乙酰酶抑制剂的杂五环异幾肟酸。本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中 ｎ是０或１，以及当ｎ是０时，那么是指直接键； ｍ是０、１或２，以及当ｎ是０时，那么是指直接键； ｐ是０或１，以及当ｎ是０时，那么是指直接键； 每个Ｘ独立地是Ｎ或ＣＨ； 每个Ｙ独立地是Ｏ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＨ或ＣＨ↓［２］，以及当Ｙ是ＣＨ时，那么所述取代基与环结构的Ｙ原子相连； Ｒ↑［１］是羟基或式（ａ－１）的基团 ＊＊＊ （ａ－１） 其中 Ｒ↑［９］是羟基或－ＮＨ↓［２］； Ｒ↑［１０］是氢、噻吩基、呋喃基或苯基，并且每个噻吩基、呋喃基或苯基可以任选被卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、苯基、Ｃ↓［１－６］烷基、（二Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、羟基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基、异噁唑基、氨基羰基、苯基Ｃ↓［２－６］烯基、苯基Ｃ↓［３－６］炔基或吡啶基Ｃ↓［３－６］炔基取代； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］每个独立地是氢、－ＮＨ↓［２］、硝基、呋喃基、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、噻吩基、苯基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、氨基羰基Ｃ↓［１－６］烷基或－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［１１］； 其中Ｒ↑［１１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、氨基或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基； Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基；或 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以与亚甲基、亚乙基或亚丙基桥连基桥连（即形成环状的环体系）； Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；其中每个Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地是氢、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基或氨基Ｃ↓［１－６］烷基；和 Ｒ↑［５］是氢、羟基、氨基、卤素、Ｃ↓［１－６］烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PR安基鲍德，INC皮拉特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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