作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物、其制备方法和中间体、其作为蕈毒碱拮抗剂的应用、以及含有其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)的化合物:其中，R'、 R2、 R3、 A、 A1、禾np具有如下所示的意义；本专利技术还涉及用于制备这些衍生物的方法和中间体、含有这些衍生物的组合物、以 及这些衍生物的应用。
技术介绍
胆碱能毒蕈碱性受体是G-蛋白质偶合受体总科的成员，且进一步 分成5个亚类，M,至Ms。毒蕈碱性受体亚类在体内广泛且不同地表达。 对于所有5个亚类，基因已被克隆，而且其中M,、 M2和M3受体已经在 动物和人组织内广泛地通过药理表征。M,受体在脑部(大脑皮质和海 马回)、腺体、以及在交感和副交感神经的神经节中表达。M茂体在心 脏、后脑、平滑肌、和在自主神经系统的突触中表达。M3受体在脑部、 腺体、和平滑肌中表达。在气道中(airway)，刺激M3受体引起气道平 滑肌收縮，导致支气管痉挛，而在唾液腺中，刺激M3受体增加了流体 和粘液的分泌，导致流涎增加。人们认为在平滑肌中表达的M2受体会 引起收縮，而突触前的M2受体是调节从副交感神经释放的乙酰胆碱。 对在心脏中表达的的M2受体加以刺激会产生心动过缓。短效和长效的蕈毒素拮抗剂用于哮喘和COPD的管理；这些拮抗 剂包括短效作用剂Atroven働(ipratropium bromide,异丙托溴铵)和 Oxivent (oxitropium bromide,氧托溴f安)、以及长效作用齐USpiriva⑧ (tio加pium bromide，噻托溴铵)。这些化合物在吸入给药后产生支气 管扩张。除了对呼吸量值的改善外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中使用抗擎毒素与对健康状况和生活质量分数的改善有关。因为毒蕈碱性 受体在体内广泛分布，全身明显地曝露在蕈毒素拮抗剂下与例如口腔 干燥、便秘、瞳孔放大、尿液滞留(这些主要都是被M3受体的阻滞介 导的)、和心动过速(被M2受体的阻滞介导)的效果有关。在治疗量的 li有临床应用的非选择性蕈毒素拮抗剂的吸入给药之后，普遍报导的 副作用是口腔干燥，而虽然报导仅中等强度，但其确实限制给定的吸 入药剂量。因此，仍然需要例如在药效、药代动力学、或作用有效期方面具 :貧适当药理概况的改进的M3受体拮抗剂。因此，本专利技术涉及新型M3受 体拮抗剂。特别是，需要具有适用于通过吸入途径给药的药理概况的 M3受体拮抗剂。科学文献公开了许多具有毒辈碱性受体拮抗剂活性的化合物。例如，EP0948964A1公开了下式的化合物^;中，R表示氢原子、卤原子、或低级烷氧基。
技术实现思路
本专利技术涉及一种式(i)的化合物，或者如果合适的话，其药学司^妾受的盐或溶剂合物其中，-R'是CN或CONH: -A选自<formula>formula see original document page 11</formula>其中，*和**表示连接点，**是与氧连接，-112和&3是甲基，或者当A是下式的基团时:N112和113也可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环；-p是O或l;-A'选自a) 苯基，所述苯基任选地不被取代或被l、 2、或3个独立地选自下 述基团的基团取代卤素、CN、 CF3、 OR4、 SR4、 OCF3、 (d-Q) 烷基、和任选地不被取代或被OH取代的苯基；b) 萘基，所述萘基任选地不被取代或被1或2个独立地选自下述基团 的基团取代卤素、CN、 CF3、 OR4、 SR4、 OCF3、和(C广C0烷基；c) 含有l、 2、或3个独立地选自0、 S、或N的杂原子的9或10元二环 芳族杂环基，所述杂环基任选地不被取代或被1或2个独立地选自 OR4、 (CrQ)烷基、和卤素的取代基团取代；-114是1^或(01-00烷基。在上述通式(I)中，(C,-C4)烷基表示含有l、 2、 3、或4个碳原子 的直链或支链基团。这也适用于如果其带有取代基或作为其它基团的 取代基发生时，例如，在O-(C广C;)垸基、S-(C广C4)烷基等。合适的(d-C4) 烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、淑丁基等。合适的0-(C,-C4)烷基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基等。含有l、 2、或3个独立地选自0、 S、或N的杂原子的9或10元二环 芳族杂环基的例子是吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋 喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔 啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁 唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁二唑基、苯并噻二唑基、和苯并异噻二唑基。优选的9或10元二环芳族杂环基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、和喹啉基。特别优选苯并噁唑基。卤素表示选自氟、氯、溴、和碘的卣原子。优选的卤素是氟和氯。 在上式(I)的化合物和用于其制备的中间体中，优选以下定义优选R"是C0NH2。 优选R4是H或CH3。优选A'是任选地不被取代或被1、 2或、3个独立地选自F、 Cl、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3、和CH3的基团取代的苯基。更优选，A!是任选地 不被取代或者被1或2个独立地选自F、 Cl、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3和 CH3的基团取代的苯基。优选A'是任选地不被取代或者被OH取代的萘基。优选A'是苯并噁唑基。{)亡选112和113是甲基。在一个优选实施方式中，p是0。在另一个优选实施方式中，p是l。在一个优选实施方式中，式(I)的化合物(其中，A是下式的基团:)具有以下(R)结构<table>table see original document page 12</column></row><table>在一个优选实施方式中，式(I)的化合物(其中A是下式的基团:<table>table see original document page 12</column></row><table>)具有以下(S)结构:<formula>formula see original document page 13</formula>根据本专利技术，优选的化合物是5-甲基-5--5-甲基-2,2-二苯基己腈；5--蜀-5-甲基-2，2-二苯基己 ;5--5-甲基-2,2-二苯基己酉划安；5-甲基-5--5-甲基-2,2-二苯基己酰胺；5--5-甲基2，2 二苯基己騰 5--5-甲基-2,2-二苯基-己酸酰胺； 5--5-甲基-2,2_二苯基-己酸酉划安； 5--5-甲基2,2-二苯基-己腈； 5-吡咯烷-l-基〉-5-甲基-2,2-:i^基己醐安; 5-((3S》3-吡咯烷-l-蜀-5-甲基-2，2-二苯基己腈； 5-((3S)-3-吡各烷-l-基}-5-甲基-2，2-二苯基己醐安; 5-((3S)-3--蜀-5-甲基-2,2-二苯基己醐安; 5匿K3S)-3-吡咯烷-l-基〉-5-甲基-2,2-二苯基己断按; 5--5-甲基-2,2-二苯基己酰胺； 5--5-甲基-2,2-二苯基己酉划安； 5--蜀-5-甲基-2，2-二苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，或者如果合适的话，其药学可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，－Ｒ↑［１］是ＣＮ或ＣＯＮＨ↓［２］；－Ａ选自＊＊＊；其中，＊和＊＊表示连接点，＊＊是与氧连接，　 　－Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是甲基，或者当Ａ是下式的基团时：＊＊＊，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］也可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环；－ｐ是０或１；－Ａ↑［１］选自ａ）苯基，所述苯基任选地不被取代或被１ 、２、或３个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［４］、ＳＲ↑［４］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、和任选地不被取代或被ＯＨ取代的苯基；ｂ）萘基，所述萘基任选地不被取代或被１或２个独立地选 自下述基团的基团取代：卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［４］、ＳＲ↑［４］、ＯＣＦ↓［３］、和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；ｃ）含有１、２、或３个独立地选自Ｏ、Ｓ、或Ｎ的杂原子的９或１０元二环芳族杂环基，所述杂环基任选地不被取代或 被１或２个独立地选自ＯＲ↑［４］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、和卤素的取代基团取代；－Ｒ↑［４］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA格洛索普，SJ曼特尔，RS斯特朗，CAL沃森，A伍德，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]