本发明专利技术涉及具有通式Ⅰ的４－苯基－６－取代的－嘧啶－２－腈衍生物，其中Ｒ表示１－３个任选的独立选自（Ｃ↓［１－４］）烷基（任选被一个或多个卤素取代），（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（任选被一个或多个卤素取代）和卤素的取代基；Ｘ是ＮＲ↓［１］、Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ｙ是（Ｃ↓［１－４］）烷基、苄基或（Ｃ↓［２－６］）烷基，它们被选自ＯＨ、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］、包含１或２个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↓［４］的杂原子的４－８元饱和杂环，和包含１－４个Ｎ原子的５或６元芳族杂环基团取代；或Ｒ↓［１］和Ｙ和与其键接的氮一起形成５－８元饱和杂环，其任选地包含另一个选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［４］和ＮＯ的杂原子；该环任选地被ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］或１到４个（Ｃ↓［１－３］）烷基取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］和与其键接的氮一起形成４－８元饱和杂环，其任选地包含另一个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↓［４］的杂原子；Ｒ↓［４］是Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［３－６］）环烷基、（Ｃ↓［３－６］）环烷基（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基－（Ｃ↓［１－４］）烷基、苄基、酰胺基－（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基羰基（Ｃ↓［１－４］）烷基或羧基（Ｃ↓［１－４］）烷基；或其可药用盐，涉及包含该化合物的药物组合物，以及这些４－苯基－６－取代的－嘧啶－２－腈衍生物在制备治疗组织蛋白酶Ｋ和组织蛋白酶Ｓ相关病变例如骨质疏松、动脉粥样硬化、炎症和免疫障碍如类风湿性关节炎和慢性痛的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-苯基-6-取代的-嘧咬-2-腈衍生物本专利技术涉及4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，包含上述衍生物 的药物组合物，以及这些衍生物制备用于治疗组织蛋白酶K相关疾病例 如骨质疏松和动脉粥样硬化的药物的用途。半胱氨酸蛋白酶代表一类其特征在于在酶催化部位上存在半胱氨 酸残基的肽酶，这类蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。很多病 理病变或疾病都是半胱氨酸蛋白酶活动异常例如过度表达或活动增强 的结果。半胱氨酸组织蛋白酶例如组织蛋白酶B、 K、 L、 S、 V、 F是一 类涉及各种不同病变的溶酶体酶，这些病变包括炎症、类风湿性关节 炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化、自身免疫 性疾病和传染性疾病。组织蛋白酶K具有强烈的溶胶原、弹性酶和明胶酶活性(Br omme等 人，J.Biol，Chem， 271， 2126-21 32， 1996)，主要表达在破骨细胞中 (Bromme和Okamoto，Biol. Chem. Hopp-Seyler， 376， 379-384， 1995)。 它可以裂解关键骨基质蛋白，包括胶原类型I和II (Kaffienah等 人，Biochem.J. 331, 727-732, 1998)、明胶、骨桥蛋白和骨连接素，上 述行为与正常的骨生长和重塑所必需的细胞外基质代谢有关(Bossard 等人，J. Biol. Chem. 271， 12517-12524, 1996)。抑制组织蛋白酶K将导 致破骨细胞介导的骨再吸收的减少。因此，组织蛋白酶K抑制剂代表了 用于治疗人疾病状态例如骨质疏松的新治疗剂。Sukhova等人(J.Clin. Invest. 102， 576-583， 1998)后来证实了在形成人动脉粥样硬化斑块中迁移进入并聚集的细胞(巨噬细胞)也合成 强效的弹性酶组织蛋白酶K和S。基质降解，特别是在这类斑块纤维帽中的降解，是粥样硬化损伤脱稳定化的关键步骤。因此，在损伤纤维 帽基础上赋予结构完整性的细胞外基质组分胶原和弹性蛋白的代谢可 以关键性地影响动脉粥样硬化的临床表现，例如由动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉血栓形成。因此，在容易破裂的斑块部位上抑制组织蛋白酶K和/或S代表了预防上述事件的有效途径。与组织蛋白酶K一样，组织蛋白酶S也具有强烈的促弹性组织离解 (Arch. Biochem. Biophys. ， 299， 334-339， 1992; J. Biol. Chem. ， 267， 72 58-7262， 1992)和溶胶原活性(Biochem. J. ， 256， 433-440， 1998)。患病 人群的动脉同时过度表达组织蛋白酶K和S，且具有作为半胱氨酸蛋白 酶最丰富的内源性抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的往复缺陷 (J. Clin. Invest. 102， 5T6-5g3， 1998; J. CHn. rnve化104， n91-ir97 ，1999)。 Sukhova等人(J. Clin. Invest. 111， 897-906， 2003)已经证实， 缺乏组织蛋白酶S减轻了缺乏LDL受体小鼠的动脉粥样硬化。Bromme等 人(Biochem. Biophys. Research Comm. , 312， 1019-1024， 2003)也证实， 组织蛋白酶K和S能够在体外降解HDL3和不含的脂质apoA-I。这进一步 说明组织蛋白酶K和S可作为动脉粥样硬化的治疗靶。据显示，组织蛋白酶S是与人和小鼠抗原递呈细胞中不变链处理相 关的关键酶(J. Clin. Invest. 110， 361-369, 2002)。上述不变链处理可 以调节MHC类别II功能，且与自身免疫病变有关。Saegusa等人 (J. Clin. Invest. 110， 361-369， 2002)后来证实組织蛋白酶S在体内的 抑制作用改变了自身抗原递呈和器官特异性自身免疫性的形成。在WO 03/020287 (Novartis Pharma GMBH)中还公开了组织蛋白 酶S的mRNA在慢性疼痛的动物模型中显示正向调节，并且组织蛋白酶S 抑制剂的施用在这些动物中引起机械性痛觉过敏的逆转。4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物已被作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂公 开在国际专利申请WO 03/020278 (Novartis Pha簡GMBH)中，同时 在结构上相关的4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物最近也被作为组织蛋白酶S 抑制剂公开在WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB)中。吡咯并-嘧啶同样 作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂被爿/S开在WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH)和WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB)中。现已发现，具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物<formula>formula see original document page 7</formula>通式I其中R表示l-3个任选的独立选自(Ch)烷基(任选被一个或多个囟素 取代)，(d-4)烷氧基(任选被一个或多个闺素取代)和卣素的取代基；X是NR" 0或S; R!是H或(Ch )烷基；Y是(C卜4)烷基、节基或(Ch )烷基，它们被选自0H、 ( C-4)烷 氧基、NR2R3、包含1或2个选自0， S和Nl的杂原子的4-8元饱和杂环， 和包含1-4个N原子的5或6元芳族杂环基团取代；或^和Y和与其键接的氮一起形成5-8元饱和杂环，其任选包含另一 个选自0、 S、 N^和N0的杂原子；该环任选地被NR^或l到4个(d—3)烷基取代；R2和Rs独立地是H或(C!H)烷基；或R2和R3和与其键接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选包含另一 个选自0、 S和NR4的杂原子；l是H、 (CH)烷基、(Cw)环烷基、(Ch)环烷基(Ch)烷基、 (Ch )烷氧基(Ch )烷基、千基、酰胺基(Cw )烷基、(d-6)烷氧 基羰基(Cw )烷基或羧基(Ch )烷基；或其可药用盐是组织蛋白酶K和组织蛋白酶S的抑制剂，因而可用 于制备治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关病变例如动脉粥样硬化、 骨病如骨质疏松、炎症和免疫障碍如类风湿性关节炎和多发性硬化， 以及慢性痛如神经性疼痛的药物。通式I的定义中使用的术语(Ch)烷基是指具有l-6个碳原子的支 化或未支化烷基，如己基、戊基、3-曱基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。术语(Cw)烷基是指具有l-4个碳原子的支化或未支化烷基，如 丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和曱基。通式I的Y的定义中使用的术语(Ch)烷基同样是指具有2-6个碳 原子的支化或未支化烷基，如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁 基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。术语(Cw)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环己基、 环戊基、环丁基和环丙基。在通式I的定义中，R2和R3可以和与其键接的氮一起形成4-8元饱和 杂环，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮杂萆环。这类环可以含有一 个或多个选自0、 S或NRs的其它杂原子以形成例如吗啉、硫代吗啉、六 氢-l本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式Ⅰ的４－苯基－６－取代的－嘧啶－２－腈衍生物，或它们的药学上可接受的盐 ＊＊＊ 通式Ⅰ 其中 Ｒ表示１－３个任选的独立选自（Ｃ↓［１－４］）烷基（任选被一个或多个卤素取代），（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（任选被一个或多个卤素取代）和卤素的取代基； Ｘ是ＮＲ↓［１］、Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］是Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ｙ是（Ｃ↓［１－４］）烷基、苄基或（Ｃ↓［２－６］）烷基，它们被选自ＯＨ、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］、包含１或２个选自Ｏ，Ｓ和ＮＲ↓［４］的杂原子的４－８元饱和杂环，和包含１－４个Ｎ原子的５或６元芳族杂环基团取代；或 Ｒ↓［１］和Ｙ和与其键接的氮一起形成５－８元饱和杂环，其任选地包含另一个选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［４］和ＮＯ的杂原子；该环任选地被ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］或１到４个（Ｃ↓［１－３］）烷基取代； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；或 Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］和与其键接的氮一起形成４－８元饱和杂环，其任选地包含另一个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↓［４］的杂原子； Ｒ↓［４］是Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［３－６］）环烷基、（Ｃ↓［３－６］）环烷基（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（Ｃ↓［１－４］）烷基、苄基、酰胺基（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基羰基（Ｃ↓［１－４］）烷基或羧基（Ｃ↓［１－４］）烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z兰科维克，蔡家强，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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