作为黑色素聚集荷尔蒙受体-1拮抗剂的噻吩并嘧啶酮衍生物制造技术

本申请提供了式Ⅰ化合物，包括其全部立体异构体、溶剂合物、前药和可药用形式。此外，本申请提供了含有至少一种式Ⅰ化合物和任选的至少一种其它治疗剂的药物组合物。最后，本申请提供了通过施用治疗有效量的式Ⅰ化合物以治疗患有例如肥胖症、糖尿病、抑郁症或焦虑症的ＭＣＨＲ－１调节的疾病或障碍的患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为黑色素聚集荷尔蒙受体-1拮抗剂的噻吩并嘧啶酮衍生物
技术介绍
药理学和遗传证据的若干线索支持了黑色素聚集荷尔蒙受体-1 (下文称为"MCHR1")作为才聂食和体重调节剂的作用。中央施用MCH增加大 鼠和小鼠的摄食和体重。慢性ICV输注MCH引起小鼠摄食并最终导致 肥胖，而注射MCH肽拮抗剂阻断MCH诱导的4聂食并导致体重损失和 饮食诱导肥胖小鼠的摄食减少。MCH肽和受体的表达是通过营养状况调节的。MCH mRNA在暴食 肥胖小鼠(ob/ob)和禁食动物内上调。MCH肽的基因定向破裂导致厌食 和消瘦。MCHRl基因破裂导致消痩、代谢改变和伴随轻度暴食的快速 移动。相反，MCH肽过度表达导致暴食、肥胖和糖尿病。已表明在口 服和腹膜内投药之后小分子MCHRl拮抗剂导致啮齿动物体重和摄食模 型的体重损失；Eur. J. Pharmacol., 438, 129-135, 2002， Nat. Med., 8, 825-830, 2002， Eur. J. Pharmacol, 497, 41-47, 2004。已经公开了大量非肽MCHRl拮抗剂。每一种类范围反映了有关配 体识别为MCHRl激动剂所需的标准的一般观点。通过以下说明，最近 MCHRl专利的评述着重公开了这些结构的共性"整个MCH专利文献 普遍存在的是由与芳基或杂芳基及碱性胺基官能团的连接子附着于其 中心骨架组成的分子"(T. J. Kowalski and M. D. MacBriar, Expert Opm. Investig. Drugs 13, 1113-1122, 2004)。这些基因的药效团模型一贯展望假 定为先决条件的拮抗剂配位基的碱性胺中心与受体的天冬胺酸123之间 的静电相互作用，此静电相互作用大致地被认为以模仿MCH肽激动剂 的精氨酸14与MCHRl受体的天冬氨酸123之间的强制相互作用。(T. Ulven, J. Med. Chem. 2005, 48, 5684-5697)。然而，将此碱性胺并入 MCHRl拮抗剂基本上增加了结合偏离目标离子通道和生物胺受体的可 能性。在本文中，我们描述了 一系列通过以非碱性极性官能团取代 WO03/033476中所述的碱性胺部分获得的新颖的高亲和力选择性 MCHRl拮抗剂。此外，这一结构修饰导致在中心与其它生物胺受体的 结合和与HERG受体的结合意外消融。由于配体占有率与致使的心律失常的开始有关，因此减少/废除herg受体的亲和力尤其重要。专利技术的详细说明本申请提供了式I和II的化合物，包括其全部立体异构体、溶剂合 物、前药和可药用形式。此外，本申请提供了含有至少一种式I或II的 化合物和任选的至少一种其它治疗剂的药物组合物。最后，本申请提供 了通过施用治疗有效量的式I或II化合物以治疗患有例如肥胖症、糖尿病、抑郁症或焦虑症的mchr-1调节的疾病或障>碍的患者的方法 <formula>formula see original document page 29</formula>其中，W独立地选自氢、卣素、低级烷基、低级环烷基、芳基、cf3、 cn、 NR7R7、 0R6和SR6;112选自氲和4氏级烷基； 113独立地选自氲、卣素、低级烷基；r4选自羟基或g-d2-zn,其中r4和r5可以 一起形成4-7个原子的环；RS选自氢、羟基、卣素、低级烷基、低级环烷基、cf3、 sr6、低级 烷氧基、低级环烷氧基、cn、 conr7r7、 sor6、 so2r6、 nr7cor7、 NR7c02R7、 c02R6、杂芳基、NR7S02r4p COR6;m是从0至1的整数；n是从1至3的整数；G选自直接键、o、 S和CR7r7;d"选自直接键、低级烷基、低级环烷基和4至6-元非碱性杂环； z选自氢、卣素、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、ocor6、 oconr7r7、 cn、 conr7r7、 oso2r6、 sr6、 sor6、 so2r6、 nr7cor7、 nr7conr7r7、 nr7co2r7、 co2r7、杂环、杂芳基、opo(or6)2、nr7s02r、 cor6;RS独立地选自低级烷基、低级环烷基、杂环和杂芳基；并且 r 独立地选自氬、低级烷基、低级环烷基和杂环，其中两个r 和它们所连接的原子可以任选地形成4至7个原子的环；和II#巾A选自苯基和单环的杂芳基； D选自CH2和直一妻4建；W独立地选自氢、卣素、低级烷基、低级环烷基、cf3、 0!^和sr人 112选自氲和低级烷基； R4选自羟基或g-D2-zn; n是从1至3的整数；W选自氲、卣素、低级烷基、低级环烷基、cf3、 sr6、低级烷氧基、低级环烷氧基、cn、 conr7r7、 sor6、 so2r6、 nr7cor7、 nr7co2r7、c〇2r6、杂芳基、NR7S02R6和cor6; g选自o、 s和cr7r7;02选自直接键、低级烷基、低级环烷基和4至6-元的非碱性杂环； z选自氢、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、oconr7r7、 cn、c〇nr7r7、 sor6、 so2r6、 nr7cor7、 nr7co2r7、 co2r6、杂芳基、NR6s。2R6和COR6;r6独立地选自低级烷基和低级环烷基；并且r7独立地选自氬、低级烷基和低级环烷基，其中两个r7和它们所 连接的原子可以任选地形成4至7个原子的环。定义除非另有说明，在正链中，术语"低级烷基"，如单独或作为其它基 团的一部分用于本文的，包括直链和支链烃，其含有1至8个碳，并且 术语"烷基"和"烷"，如单独或作为其它基团的一部分用于本文的，包括 直链和支链烃，其含有1至20个碳，优选1至10个碳，更优选1至8 个碳，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、 己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它们的各种支链异构体，等等，以及包括1至4个例如以下的取代基的基团卣素如F、 Br、 Cl或I, CF3，烷基， 烷氧基，芳基，芳氧基，芳基(芳基)或二元芳基，芳基烷基，芳基烷氧 基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，羟基， 羟基烷基、酰基，烷酰基，杂芳基，杂芳基氧基，环杂烷基，芳基杂芳 基，芳基烷氧羰基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，芳氧基烷基，芳氧基 芳基，烷基氨基，烷酰基氨基，芳基羰基氨基，硝基，氰基，巯基，卤 代烷基，三卣代烷基和/或烷基硫代。除非另有说明，术语"环烷基"，如单独或作为其它基团的一部分用 于本文的，包括饱和的或部分不饱和的(含有1或2个双键)环状烃基， 其含有1至3个环，其中任何一个可以任选地为螺取代的环烷基，包括 单环的烷基、二环的烷基和三环的烷基，含有总计3至20个形成所述 环的石友，优选3至10个形成所述环的碳，并且其可以稠合至1或2个 如对于芳基描述的芳环，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、<formula>formula see original document page 31</formula>这些基团中的任本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐或立体异构体或前药或溶剂合物：＊＊＊　　Ⅰ其中，Ｒ↑［１］独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、芳基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］、ＯＲ↑［６］和ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［２］选自氢和低级烷基；Ｒ↑［３］独立地选自氢和低级烷基；Ｒ↑［４］选自羟基或Ｇ－Ｄ↑［２］－Ｚ↓［ｎ］，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以一起形成４－７个原子的环；Ｒ↑［５］选自氢、羟基、卤素、低级烷基、低级环烷基、ＣＦ↓［３］、ＳＲ↑［６］、低级烷氧基、低级环烷氧基、ＣＮ、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［７］、ＮＲ↑［７］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、杂芳基、ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＣＯＲ↑［６］；ｍ是从０至１的整数；ｎ是从１至３的整数；Ｇ选自直接键、Ｏ、Ｓ和ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７］；Ｄ↑［２］选自直接键、低级烷基、低级环烷基和４至６－元非碱性杂环；Ｚ选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、ＯＣＯＲ↑［６］、ＯＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］、ＣＮ、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＲ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［７］、ＮＲ↑［７］ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［７］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、杂环、ＯＰＯ（ＯＲ↑［６］）↓［２］、ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＣＯＲ↑［６］；Ｒ↑［６］独立地选自低级烷基、低级环烷基、杂环和杂芳基；并且Ｒ↑［７］独立地选自氢、低级烷基、低级环烷基和杂环，其中两个Ｒ↑［７］和它们所连接的原子可以任选地形成４至７个原子的环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WN瓦许博恩，AS赫南德兹，MC曼佛雷蒂，JA洛伯，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]