本发明专利技术涉及抑制ａ５ｂ１功能的化合物、制备这些化合物的方法、包含作为活性成分的这些化合物的药用组合物，涉及它们作为药物的应用和涉及它们在制备药物中的应用，所述药物用于治疗温血动物，诸如人的具有明显的血管生成或血管成分的疾病，诸如治疗实体瘤。本发明专利技术还涉及抑制ａ５ｂ１以及表现对抗其它整联蛋白的适当选择性特征的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】L-苯丙氨酸衍生物及其作为整联蛋白拮抗剂的用途
技术介绍
许多生理和疾病过程需要细胞与其它細胞和/或细胞外基质接触。 这些粘附事件可需要多种功能，诸如增生、迁移、分化或存活。细胞 粘附相互作用通过包括选择蛋白(selectins)、钾粘附素(cadherins)、免 疫球蛋白和整联蛋白的多个不同蛋白质家族介导。由于这样的粘附事 件在疾病中经常起基础性作用，细胞粘附分子的药理学干预可提供有 效的治疗策略。相信粘附分子的整联蛋白超家族在多种急性和慢性疾 病状态，诸如癌症、炎症性疾病、卒中和神经退行性疾病中起独特的 重要作用。整联蛋白超家族由结构上和功能上相关的膜表面糖蛋白组成，所 述糖蛋白由a和(3亚单位组成的非共价连接的杂二聚体组成。至今， 已经在哺乳动物中鉴定18种不同的a和P亚单位，它们已知形成至 少24种不同的受体。每一单个的整联蛋白分子能够特异性地与多重 细胞外配体产生相互作用，并且有大量这样的配体，诸如胶原质、纤 连蛋白(fibronectins)、纤维蛋白原玻连蛋白(vitronectins)等。因此，整 联蛋白代表非常复杂的生物学领域。整联蛋白a5pi (下文称为a5bl)由a5 (下文称为a5)和(31 (下文称 为bl)亚单位组成。只有bl亚单位可与a5形成二聚体。虽然对于介 导细胞粘附，含短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸盐(RGD)基序(motif)的特异 性基质蛋白是重要的，但a5M整联蛋白在大多数组织中广泛表达。在 多种过渡性细胞外基质成分，诸如纤连蛋白、纤维蛋白和玻连蛋白中 发现所述基序。然而，a5bl—般对纤连蛋白更具选择性。有强有力的证据表明，a5bl与纤连蛋白的相互作用在生理病理性 血管生成和血管完整性中起重要作用。内皮细胞表达多种整联蛋白，尽管a5bl对于内皮细胞粘附至过渡性基质的纤连蛋白特别重要。纤连 蛋白在肿瘤组织和正在愈合的创伤中上调，并且纤连蛋白的ED-B剪 接变异体在肿瘤组织的血管上优先表达。再有，免疫組化分析已经显 示，a5bl表达在肿瘤脉管系统中上调。基因改造的研究显示，a5和 bl棵鼠是胚胎致死性的并且表现出早期血管系统发育缺陷，揭示重要 的功能性作用。此外，使用药物，诸如阻滞RGD肽或中性抗体的功 能性研究显示，破坏5bl与其同源性配体的相互作用具有抗血管生成 作用。除了 a5bl,其它整l关蛋白家族成员，诸如avb3和aiibb3也可与 含RGD配体互相作用。其它整联蛋白可经由非RGD结合结构域结合 于配体。特别重要和恰当的实例是a4bl，其经由亮氨酸-天冬氨酸盐-缬氨酸(LDV)基序结合于配体，包括连接纤连蛋白的l-片段区域。由 于有多个与a5bl共享相同配体或结合结构域的整联蛋白，开发选择性 地针对a5b 1活性并因此减少由于抑制其它整联蛋白类型而产生的任 何可能的不良药理作用的治疗药物将是重要的。然而，由于其它内皮 整联蛋白，诸如avb3、 avb5和a4bl也累及可能的病理事件中，靶向 除了 a5bl外的这样的整联蛋白可具有另外的治疗活性的药物是可能 的。总之，表达和功能性资料提示，选择性抑制a5M功能提供对抗具 有明显血管生成或血管成分的疾病，诸如实体瘤具有吸引力的治疗策 略。因此，对于开发具有适当的药动学和药效学药物特性，并且也表 现适当的选择性对抗其它整联蛋白的特性的抑制a5bl的化合物有清 晰的需求。专利技术简述涉及式I化合物的本专利技术满足这些和其它需求R3d I 或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中 X是O、 N-R,或S(O)x，其中x是0、 l或2; m和n各自独立为0、 l或2; "…-"是键或不存在；R!是(a)H或任选取代的选自(C,-C6)烷基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基、杂环烷基(C广C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R,是 o<formula>formula see original document page 31</formula>(b) o ,其中"'"指连接点和Z,是任选取代的(C广C6) 亚烷基、(CrQ)亚烯基、(C,-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代 的选自(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C,-C6) 亚烷基、杂环烷基(C,-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基 的基团；或R,是O , , Ryiz2+ 丄(C) 2',其中"'"指连接点和Z2是任选取代的(C广C6)亚烷基、(C,-C6)亚烯基、(C广C6)亚炔基、NR(C广C6)亚烷基，其中R 是H或(Q-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C,-C6)烷基、 (C广C6)烷氧基、(C3-Q)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-Q)亚烷 基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R，， 的基团，其中R，和R"各自独立为H或(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、(CrC6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(CrQ)亚烷基、芳 基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R， 和R"形成任选取代的3、 4、 5、 6或7-元环；或R,是(d)R!aO-(C广C6)亚烷基，其中R,a是H、 (C广C6)烷基、(CrC6)环烷基、芳基、杂芳基、(C,画C6)烷基画C(0)-、 RlbRlcN-C(=0)-，其中Rlb 和Rk各自独立为H、 (C广C6)烷基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(CrC6) 环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基、杂芳烷基，或者R化和Rtc与它们连接的氮连在一起，形成任选取 代的3、 4、 5、 6或7-元环；R2a、 R2b和R2c各自独立为H、卣代、羟基、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氧基或如果Rh、 R2b和R2e中的两个连接至相同的碳时，则它们可形成氧代；R3a、 R3b、 R3c和R3d各自独立为H、面代、(C广C3)烷基或(C广C3) 烷氧基；R4是H、 (d-Q)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和 Rs是被至少一个选自(C,-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣素的基团邻 位取代的芳基，并且其再被l个或2个选自(d-C3)烷基、(Q-C3)烷氧 基、卤素、氰基或杂环烷基的基团任选取代，前提是当X是N-S(0)2MeR5a时，则Rs是 W ，其中Rsa和R5e各自独立为卤代或(C广C3)还提供的是如上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中X、 Y、 m、 n、 R2a、 R2b、 R2c、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d 和R4如上文定义；和Rs是被至少一个选自(Q-C3)烷基或卣素的基团邻位取代的芳基， 并且其再被l个或2个选自(C广C3)烷基、(C,-C3)烷氧基或卣素的基团烷基。任选取代，前提是当X是N-S(0)2Me时，则Rs是其中R化和R5e各自独立为卤代或(C广C3)烷基。还提供是式IA化合物的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中Rh、 R2b、 R4和R: 如对于式I化合物的定义。还提供是式IB化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中： Ｘ是Ｏ、Ｎ－Ｒ↓［１］或Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］，其中ｘ是０、１或２； ｍ和ｎ各自独立为０、１或２； “－－－－”是键或不存在； Ｒ↓［１］是（ａ）Ｈ或任选取代的选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、杂环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或Ｒ↓［１］是 （ｂ）Ｒｘ－＊－Ｚ↓［１］＊，其中“＊”指连接点和Ｚ↓［１］不存在或者是任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚炔基，并且Ｒ↓［ｘ］是任选取代的选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、杂环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、杂环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或Ｒ↓［１］是 （ｃ）Ｒｙ－＊－Ｚ↓［２］＊，其中“＊”指连接点和Ｚ↓［２］是任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚炔基、ＮＲ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，其中Ｒ不存在或者是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，并且Ｒ↓［ｙ］是任选取代的选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、杂环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、杂环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或ＮＲ’Ｒ”的基团，其中Ｒ’和Ｒ”各自独立为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、杂环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、杂环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Ｒ’和Ｒ”与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的３、４、５、６或７－元环；或Ｒ↓［１］是 （ｄ）Ｒ↓［１ａ］Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，其中Ｒ↓［１ａ］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、芳基、杂芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ↓［１ｂ］Ｒ↓［１ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JG克特尔，ST巴里，DA卢德格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。