核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种新的核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体。具体采用将第一步反应产物进行异构体分离，再经过2步化学合成，制备高纯度化合物（Sp-1）。该方法操作简便，成本低，最终制备的单一异构体（Sp-1）纯度高，HPLC纯度在97%以上，进一步的在99%以上，该方法适合工业化生产，能够满足临床研究需要。另外，本发明专利技术还提供了制备高纯度化合物Sp-1的关键中间体磷试剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体。
技术介绍
NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCanaBioMed公司开发，目前处于临床II期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有如下式1所示的结构，下式Rp-1和Sp-1分别是NUC-1031的P的对映异构体：，，。WO2005012327说明书第70页公开了NUC-1031的具体结构及制备方法，具体采用吉西他滨与苄基-（苯甲酰基-L-丙氨酸）-氯代磷酸酯以摩尔比为1:3，在NMI存在条件下，以THF/吡啶为溶剂反应2小时，得到粗品，采用硅胶柱分离纯化，以二氯甲烷/甲醇（95:5）洗脱，得到泡沫状固体为NUC-1031，收率仅为16%。WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，，将3’-Boc保护的吉西他滨（100mg）与2mol当量的苯基（苄基-L丙氨酸）氯代磷酸酯（150mg）反应，并以0.5mol当量的三（乙酰丙酮）铁（III）（56mg）作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlT本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Sp‑1的制备方法，，该方法包括，使化合物61501c与化合物61501b反应，得到化合物61501a：；其中，R为H或羟基保护基；L为离去基团；任选地，当R不为H时，将化合物61501a脱去羟基保护基，得到化合物Sp‑1。

【技术特征摘要】
1.化合物Sp-1的制备方法，，该方法包括，使化合物61501c与化合物61501b反应，得到化合物61501a：；其中，R为H或羟基保护基；L为离去基团；任选地，当R不为H时，将化合物61501a脱去羟基保护基，得到化合物Sp-1。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，L为卤素、芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述吸电子基团为硝基或卤素。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，L为硝基苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、2,4-二硝基苯氧基或五氟苯氧基。5.根据权利要求1~4任一项所述方法，其特征在于，所述羟基保护基R为硅烷基、烷基或取代的烷基，酰基或取代的酰基，烷氧羰基或取代的烷氧羰基。6.根据权利要求1~4任一项所述方法，其特征在于，所述羟基保护基R为四氢吡喃基、苄基，对甲基苄基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基、叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-笏甲氧羰基（Fmoc）、二甲基叔丁基硅基，三甲基硅基或二甲基苯基硅基。7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R为H或叔丁氧羰基（Boc），L为五氟苯氧基。8.一种组合物，其特征在于，包含至少约95重量％的量的权利要求1~7任一项所述方法制备的化合物Sp-1。9.一种组合物其特征在于，包含至少约99重量％的量的权利要求1~7任一项所述方法制备的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，黄仰青，缪林峰，顾家宁，梁朝华，王征野，孙占莉，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32