氯吡格雷衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种氯吡格雷衍生物及其制备方法和用途，本发明专利技术所述氯吡格雷衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3、R4、m和n按权利要求书中定义，本发明专利技术还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于为预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氯吡格雷衍生物及其非毒性药学可接受的盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
技术介绍
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代(噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，氯吡格雷是目前世界上应用最为广泛的抗血小板凝聚药物。氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance)是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为4％-30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15％～45％，再次心肌梗死率高达60％～70％。发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15％的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。因此，仍然期望提供一种口服利用度高、抗凝血效果显著、甚至不依靠于CYP2C19的酶活性即可代谢成活性药物的氯吡格雷的衍生物。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种口服利用度高、抗凝血效果显著、甚至不依靠于CYP2C19的酶活性即可代谢成活性药物的氯吡格雷的衍生物。专利技术概述：本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体的方法。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体在制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物中应用。本专利技术第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术第一方面所述氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体以及任选的药学可接受的载体。附图说明图1为试验例3药代动力学评价专利技术详述本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其中：R1是氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；m为0或2；n为0至8的整数；R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且R4为或琥珀酸（波浪线表示链接位置）；其中R5为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸。优选地，上述氯吡格雷衍生物如式II所示：其中，基团R1、R2、R3、R4以及m和n如权利要求1所定义。根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术提供氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其中，R1是为Cl；R4为或琥珀酸（波浪线表示链接位置），m为1；n为0；其中R5为氨基酸侧链基团，所述的氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、甘氨酸。所述的氨基酸可为D型、L型和DL型。根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术提供氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其中，所述氯吡格雷衍生物括下列化合物：5-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基2,6-二氨基己酸（化合物1）化合物1-1化合物1-2化合物1-35-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基-2-氨基-5-胍基戊酸（化合物2）化合物2-1化合物2-2化合物2-35-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基2-氨基-3-（1H-咪唑吡啶-2-基）丙酸乙酯（化合物3）化合物3-1化合物3-2化合物3-35-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基-2-氨基戊酸（化合物4）化合物4-1化合物4-2化合物4-35-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2基-氨基乙酸（化合物5）化合物55-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-氧代丁酸（化合物6）化合物6。本专利技术所用术语“药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐、钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、胆碱盐、葡甲胺盐等。所述的溶剂化合物为水合物、醇合物等。选择和制备药物可接受的盐或溶剂化合物等是本领域技术人员公知技术。根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5可以通过下述方式制备：将(S)-(2-氯-苯基)-(2-羟基-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯在无水有机溶剂中，于-20～60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体， 其中：R1是氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；m 为0或2；n 为0至8的整数；R2或R3独立地是氢或 C1‑C6烷基或任选地取代的C1‑C6烷基；并且R4为或琥珀酸，  其中R5为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3‑二氨基丙酸、2，4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其中：R1是氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；m为0或2；n为0至8的整数；R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且R4为或琥珀酸，其中R5为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸。2.根据权利要求1所述的氨基酸可为D型、L型和DL型。3.根据权利要求1所述式(I)的化合物在药学上可接受的盐或水合物。4.根据权利要求1所述的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其特征在于所述氯吡格雷衍生物如式II所示：其中，基团R1、R2、R3、R4以及m和n如权利要求1所定义。5.根据权利要求1、3、4所述的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其特征在于R1为Cl；R4为或琥珀酸，m为1；n为0；其中R5为氨基酸侧链基团，所述的氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、甘氨酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的氯吡格雷衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体，其特征在于所述氯吡格雷衍生物包括下列化合物；5-（（S）-（甲氧羰基）（2-氯苯基）甲基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基2,6-二氨基己酸（化合物1）化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61