有机化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物及其盐、溶剂化物，所述化合物为环己基进一步被酰化的氨基取代的14-O-{[(2-(任选取代的羟基)-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-木替灵，本发明专利技术还提供含有所述化合物的药物组合物和它们作为药物的用途，例如用于由微生物介导的疾病的治疗和用于炎症治疗，其中微生物介导所述炎症。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2009年8月17日、申请号为200980134986.9、专利技术名称为“有机化合物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及有机化合物(例如截短侧耳素)。截短侧耳素，即式A的化合物，是天然存在的抗生素，例如由担子菌Pleurotusmutilus和P.passeckerianus产生，参见例如默克索引，第13版，第7617项。已经开发了许多其它的截短侧耳素例如作为抗菌剂，它们具有截短侧耳素的主环结构并且在羟基上被取代。由WO02/04414A1已知有例如14-O-[氨基环己烷-2-基(和–3-基)-硫烷基)-乙酰基]-木替灵，由WO2007/014409已知有例如14-O-[((单-或二烷基氨基)-环烷基硫烷基)-乙酰基]-木替灵，由WO2007/000004已知有例如[((酰基-羟基-氨基)-环烷基硫烷基)-乙酰基]-木替灵，并且由WO03/082260已知有例如14-O-[(4-(R)-缬氨酰基-氨基环己烷-1-基-硫烷基)-乙酰基]-木替灵。目前我们惊异地发现了具有有趣的活性以及意想不到的惊人代谢稳定性的截短侧耳素。本专利技术的一个实施方式提供下式的化合物：其中，R为乙基或乙烯基，R1为下式的基团，R2为OH或OR1，且R3为氢，直链或分枝的(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，或-为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分，或-为在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。一方面，式I化合物中的R为乙基。另一方面，式I化合物中的R为乙烯基。式I化合物中的R2优选为羟基、甲酰氧基或(C1-4)烷基羰基氧基，例如羟基、甲酰氧基或乙酰氧基。另一方面，本专利技术提供式I的化合物，其中R2为羟基。另一方面，本专利技术提供式I的化合物，其中R2为甲酰氧基或(C1-4)烷基羰基氧基。另一方面，式I化合物中的R3优选为羟基。另一方面，式I化合物中的R3优选为直链或分枝的(C1-8)烷基。另一方面，式I化合物中的R3优选为(C3-8)环烷基。另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然或非天然氨基酸部分。另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分。另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。若式I化合物中的R3为直链或分枝的(C1-8)烷基，则R3优选为(C1-6)烷基，例如甲基、异丙基或叔丁基。若式I化合物中的R3为(C3-8)环烷基，则R3优选为(C3-6)环烷基，例如环丙基。若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的天然或非天然氨基酸部分，则所述氨基酸为α-氨基酸。若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型天然或非天然氨基酸部分，则R3优选为杂环基，例如包括芳族和脂族杂环基，例如脂族杂环基，含有3-8个环成员例如5或6个、含有选自N、O和/或S的1-4个杂原子并且含有至少1个氮原作为杂原子，例如氮原子优选处于α位，例如吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基)或哌啶基(哌啶-2-基)))，或R3为直链或分枝的(C1-8)烷基(例如(C1-6)烷基，所述烷基可被氨基取代且任选进一步被如下基团取代-羟基、氨基(所述氨基可被杂环基羰基任选取代，其中杂环基包括含有5-6环成员(例如5个)、含有选自N、O和/或S的1-4个杂原子的芳族和脂族杂环基，例如甲基-二氢吡咯烷-羰基)、胍基、氨基羰基、羧基、巯基、(C1-4)烷基巯基(例如甲基巯基)、苯基(例如包括羟苯基)、硒基或杂环基(例如包括芳族和脂族杂环基，含有3-8个环成员(例如5或6个)、含有选自N、O和/或S(例如N)的1-4个杂原子(例如1或2个)，所述杂环基任选与另一环系统融合，例如与苯基融合)；更优选脂族杂环基，含有5或6个环成员和至少1个氮原子，例如所述氮原子优选处于α位，例如吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基)或哌啶基(例如哌啶-2-基)，或被氨基取代和任选进一步可被羟基取代的直链或分枝的(C1-6)烷基。若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型天然氨基酸部分，则R3例如包括在羧基从以下氨基酸脱离的情况下残存的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、吡咯赖氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、硒代半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸，更优选丙氨酸、丝氨酸或缬氨酸。若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型非天然氨基酸部分，则R3优选为含有3-8个环成员(例如5-6个)并且含有1-4个杂原子(例如1或2个)的脂族杂环基，例如哌啶基(例如哌啶-2-基)。式I化合物中的R3更优选为氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或在羧酸脱离的情况下残存的天然氨基酸的部分，其中所述氨基酸选自L-或D-丙氨酸、-丝氨酸、-缬氨酸，或R3为-哌啶基(例如哌啶-2-基)。另一方面，在式I的化合物中连接于环己基环的-NH-R1基处于环己基环的5位。另一方面，本专利技术提供下式的化合物：其中R1和R2的定义如上所述。另一方面，在式I的化合物中连接于环己基环的-NH-R1基处于环己基环的4位。另一方面，本专利技术提供下式的化合物：其中R1和R2的定义如上所述。式I的化合物包括式IPREF1和式IPREF2的化合物。式I化合物中，经定义的各单个取代基可以是优选的取代基，例如相互独立的取代基或经定义的单个取代基。式I化合物中，经定义的各单个取代基可以是优选的取代基，例如相互独立的取代基或经定义的单个取代基。另一方面，本专利技术提供下述实施例4-42的化合物，即选自以下的式I化合物：14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：其中R为乙基或乙烯基，R1为式的基团，R2为OH，R3为氢，直链或分枝的(C1‑8)烷基或(C3‑8)环烷基，或‑在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分，或‑在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。

【技术特征摘要】
2008.09.02 EP 08450126.11.式I化合物：
其中
R为乙基或乙烯基，
R1为式
的基团，
R2为OH，
R3为氢，直链或分枝的(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，或
-在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分，或
-在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。
2.权利要求1的化合物，其中R为乙烯基。
3.权利要求1或2中任一项的下式化合物。
4.权利要求1或2中任一项的下式化合物。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为氢；(C3-6)环烷基；含有5-6个环成员和1-4
个杂原子的脂族或芳族杂环基，所述杂原子选自N、O和或S，前提是至少1个杂原子为N；或直
链或分枝的(C1-6)烷基，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R曼格，W海尔迈尔，
申请(专利权)人：纳布里瓦治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT