可用于大量生产高纯度产物的制备式（Ⅰ）１４－Ｏ－［（Ｎ－（３－甲基－２－氨基－丁酰基－哌啶基）硫烷基乙酰基］木替灵（ｍｕｔｉｌｉｎ）的方法，其中与硫原子连接的哌啶环碳原子是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型，以及１４－Ｏ－［（Ｎ－３－甲基－２－（Ｒ）－氨基－丁酰基－哌啶－３（Ｓ）－基）硫烷基乙酰基］木替灵盐酸盐新结晶形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备14-0-木替灵(mutilin)的新方法。 截短侧耳素，即式的化合物，是天然存在的抗生素，例如由担子菌Pleurotus mutilus和 P.passeckerianus产生，例如参见默克索引，第12版，第7694项。已经例如作为抗菌剂开发了许多其它的截短侧耳素，它们具有主要 的截短侧耳素环结构并且在羟基上被取代。由于它们显著的抗菌活性， 已发现诸如在WO 02/22580中公开的一组截短侧耳素衍生物，即缬氨酰 基取代的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵特别有用。为生产基本上纯的这组 化合物的异构体，有必要开发便于用于工业规模并且避免应用昂贵的原 料、危害环境的试剂和溶剂、或耗费时间且费力的纯化步骤的方法。一方面，本专利技术提供了用于制备下式化合物的方法，式I中，与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型，并且与哌啶环连接的2-氨基-3-曱基-丁酰基基团是(S)-构型或(R)-构型，所述方法包括 以下步骤a)使下式N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵脱保护，并且分离游离形式或酸加成盐形式的下式化合物，式IV中，Ri和R2是Q-4烷基，且R3是氢或CM烷基，c)使式IV化合物脱保护，并分离式I化合物。在优选的实施方案中，分离可药用盐形式的式I化合物。在更优选的 实施方案中，分离作为盐酸盐的式I化合物。在式I化合物中，哌啶环的碳原子与硫原子连接。该键可以位于该哌吱环的任何位置，例如相对于哌啶环氮原子的ot、 P或y位，优选(3位。通过酸裂解保护基团进行N-保护的式n化合物的脱保护以形成酸加 成盐，对于式II化合物中与硫原子连接的哌啶环碳原子的构型而言，所 述酸加成盐为异构混合物。式II化合物木替灵中的构象优选与天然产生 的木替灵相同。通过以得到基本上纯的异构体的方式进行的结晶方便地 分离异构混合物，所述异构体中与硫原子连接的哌啶环碳原子是(s)-构型或(R)-构型。结晶步骤导致了高纯化效果，并且因此结晶形式的式III化 合物非常适合于作为生产哌啶基硫烷基乙酰基木替灵过程中的中间物， 尤其是在工业规模中更是如此。此外，利用结晶形式的式III化合物的还 具有如下优点，即可以省略诸如色谱层析的其它纯化步骤，因为结晶形 式的式III化合物的纯度对于生产缬氨酰基取代的哌啶基硫烷基乙酰基木 替灵而言完全足够。可以应用矿物酸或有机酸完成式II化合物的脱保护。在优选的实施 方案中，应用曱磺酸以形成作为酸加成盐的各自的曱磺酸盐。可以应用 常规的N-保护基团作为式II化合物中名为"Prot"的保护基团。优选应用一又 丁氧基羰基。已显示通过选择合适的脱保护剂可以选择性地提高(S)-构型或(R)-构 型的溶解度，因此可以使异构的(S)-构型与(R)-构型分离。例如，通过应 用曱磺酸作为脱保护剂，结晶的产物是纯(S)-异构体，而(R)-异构体留在 溶液中(参见实施例1F)。在随后的步骤中，通过用被保护为烯胺的(R)-或(S)-缬氨酸酰化式III 化合物而将缬氨酰基部分卩I入基本上纯的所述化合物的异构体中，以形 成式IV化合物。通过使(R)-或(S)-缬氨酸与式R广CO-CH(R3)-COOR2 (其 中R,、 112和R3的定义如上)的P-酮酸酯反应产生受保护的缬氨酸。优选 应用乙酰乙酸曱酯。优选根据混合的碳酸酐方法活化所述缬氨酸。在原 位生产混合酸酐，例如，通过添加新戊酰氯。在添加步骤a)中产生的式7III化合物后，得到式IV的受保护的化合物。与具有例如叔丁氧基羰基的其它保护基团的化合物相比较，这些化合物具有更好的结晶特性。就生 产和分离而言，具有这些更好的结晶特性的化合物更容易操作，并且为进一步纯化提供了更好的机会，例如，就式I的3-取代的哌。定基硫烷基乙 酰基木替灵而言，式IV的被烯胺保护的化合物通过结晶而分离和纯化， 然而相应的叔丁氧基羰基保护的衍生物必须应用繁重且费力的色谱层析 步骤来纯化。通过酸裂解移除式IV化合物的保护基团。在移除乙酰乙酸酯并萃取 后，可以分离式I化合物为游离形式，或者在添加了提供可药用盐的酸并 冻干各自的水相后，作为可药用盐，分离式I化合物为例如盐酸盐的无定 形形式。在优选的实施方案中，与疏原子连接的哌啶环碳原子位于相对于哌 啶环氮原子的P位，即为式I的3-取代哌啶基-硫烷基乙酰基木替灵。更 优选的是，本专利技术涉及14-0-木替灵盐酸盐。本专利技术还涉及14-0-木替灵盐酸盐的新型结晶形式。在水介质中应用结晶化过程将 通过上述反应顺序得到的14-0-木替灵盐酸盐的冻干无定形化合物转化为结晶形式。可 通过应用晶种以增强和加速该过程。通过再结晶，可使结晶的4-0-木替灵盐酸盐成为具 有所需一致性和化学及光学纯度的形式。因此得到了对于3-(S)位而言的 非对映体过量2 97%的基本上纯的异构体。通过在6.2 ±0,2、 10.9 ±0.2、 12.3 ±0.2、 13.4 ±0.2、 14.1 ±0.2、 20.8 ±0.2度具有峰2-0的X-光粉末衍射图谱(2-e， CuK-a)表征结晶14-0-木替灵盐酸盐。其还 可通过在约2927、 1721、 1645、 1462、 1403、 1142 cm"具有特征条带的 红外光谱表征。<image>image see original document page 9</image>附图说明图1: 4-0-木替 灵盐酸盐的粉末衍射图在结晶形式中，14-0-木替灵盐酸盐提供了比无定形冻干形式更高的纯度和更好的 稳定性，这在制备含有结晶14-0-木替灵盐酸盐作为活性组分的药物组合物中是有利 的。可通过使14-0-巯基乙酰基-木替灵与在哌啶环氮原子的a、 p或y位 具有离去基团的N-保护的羟基哌啶(例如N-BOC-3(R)-曱磺酰基氧基-哌啶) 反应而制备式II的N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵，如在WO 02/22580公开的那样。更简便而言，并且作为本专利技术的另一方面，可通过使截短侧耳素-22-O-磺酸酯(例如，曱磺酸酯、苯磺酸酯或曱苯磺酸酯)与N-保护的哌啶硫 醇反应制备N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵。保护基团包括合适的 保护基团，例如常规保护基团。优选应用叔丁氧基羰基作为N-保护基团，并且在另一优选的实施方案中，应用在哌啶环3-位上具有硫醇基团 的N-保护的哌啶。可以应用在带有硫醇基团的碳原子上具有(R)-或(S)-构 象的外消旋或对映体纯的N-保护的哌"定^Tu醇。优选应用作为消旋体的N-保护的哌啶硫醇，以避免使用昂贵的手性 原料。可以从合适的羟基哌啶开始，通过添加N-保护基团(例如，叔丁氧 基羰基)并与磺酰氯或磺酸酐(例如，曱磺酰氯)反应，从而制备N-保护的 哌啶硫醇。通过与具有亲核基团的硫，例如硫代乙酸酯反应，并碱裂解 相应的硫酯(例如，N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶)，从而引入硫醇基 团。如果以单个对映异构体的形式应用羟基哌啶(例如，3-(R)-羟基哌 啶)，包括应用硫代乙酸酯的亲核取代的上述反应顺序以受控制的方式(瓦 尔登反转)发生，以产生相应的N-保护的哌啶硫醇，所述硫醇中与硫原子 连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型(例如，3-(S)-哌啶硫醇)。与截短侧耳本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备下式哌啶基硫烷基乙酰基木替灵的方法， ＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ中，与硫原子连接的哌啶环碳原子是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型，并且与哌啶环连接的２－氨基－３－甲基－丁酰基基团是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型，所述方法包括以下步骤： ａ）使下式Ｎ－保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵脱保护， ＊＊＊ Ⅱ 并且分离游离形式或酸加成盐形式的下式化合物， ＊＊＊ Ⅲ 式Ⅲ中，与硫原子连接的哌啶环碳原子是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型， ｂ）用被保护 为烯胺且被活化为碳酸混合酸酐的（Ｒ）－或（Ｓ）－缬氨酸酰化所述式Ⅲ化合物，以形成下式化合物， ＊＊＊ Ⅳ 式Ⅳ中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－４］烷基，且Ｒ↓［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基， ｃ）使式Ⅳ化合物脱保护 ，并分离式Ⅰ化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I马彻，A伯格，M德克里斯托福罗，
申请(专利权)人：纳布里瓦治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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