一种倒捻子素及其类似物的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于创新药物和化妆品领域，具体涉及一种式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其用途。本发明专利技术通过烯化反应及控制条件脱保护基，分别得到α-，β-和γ-倒捻子素及其类似物。本方法制备产品纯度高，操作简便，产率高，成本低，适合大规模生产。β-倒捻子素，γ-倒捻子素，β-甲氧基-倒捻子素及其类似物，一方面具有紫外吸收能力和抗紫外线辐射作用，可单独作为防晒剂或者与其他防晒剂复配应用到化妆品中；另一方面，具有酸性鞘磷脂酶抑制活性，可作为酸性鞘磷脂酶抑制剂应用于制备预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物，主要涉及心脑血管疾病、神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、自身免疫病、感染性疾病等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学和化妆品领域，具体涉及式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其作为防晒剂、酸性鞘磷脂酶抑制剂的用途。
技术介绍
山竹(GarciniamangostanaLinn.)是一种营养价值和药用价值极高的热带植物，广泛分布于东南亚地区，多年以来作为传统中药用于治疗腹痛、腹泻、白血病、败血症等疾病。山竹果皮中含有大量的生物活性物质，而倒捻子素(mangostin)是山竹果皮中一类重要的生物活性物质，因具有抗癌、抗菌、抗疟、抗病毒、神经保护、降血糖等多种药理活性而备受关注，主要包括α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素。其中α-倒捻子素被报道具有抗紫外线辐射活性和酸性鞘磷脂酶抑制活性，而β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素在这两方面的活性均未见报道。长期暴露于紫外线下可以引起各种皮肤损伤，出现皮肤光老化甚至出现皮肤癌变和其他皮肤病变。因此，防晒研究已经成为化妆品学、皮肤医学研究的热点，防晒剂的开发与研究已经成为研究者及消费者关注的焦点。酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase)是鞘脂类代谢的一种关键酶，催化鞘磷脂水解生成磷酰胆碱和神经酰胺。近年来，越来越多的研究表明酸性鞘磷脂酶过度激活在神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、心血管疾病、感染性疾病、代谢类疾病等各种疾病的发生发展中起着重要作用。因此，寻找高效、高选择性酸性鞘磷脂酶抑制剂对于开发预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物具有重要意义。鉴于倒捻子素独特的化学结构和良好的生物活性，深入展开倒捻子素的化学合成以及药效学研究对于发现新的临床药物具有重要意义。自然界中倒捻子素含量丰富，主要来源于山竹果皮，但是其提取分离过程复杂，周期长，工序繁琐，具有季节性，产率极低。目前已有学者对倒捻子素的全合成进行了报道。1981年，Hiok-HuangLee首先报道了β-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的合成方法。2002年，日本学者KazuhikoIikubo采用分片段合成法，首次成功合成α-倒捻子素。上述合成方法存在一些缺陷：反应步骤长、反应条件苛刻、收率极低，大部分反应成本高、反应原料不易获得，很难应用于大规模生产。2011年，王进欣等人完成了α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的全合成。具体合成路线如下：试剂与条件：(a)ClCOCOCl，CH2Cl2，rt，100％；(b)1，3，5-Trimethoxy-benzene，AlCl3，ether，35℃，42％；(c)NaOH，MeOH，H2O，100℃，87.3％；(d)HBr，HOAc，120℃，65％；(e)Bromo-ethene，K2CO3，NaI，acetone，60℃，91.3％；(f)Dimethyl-phenyl-amine，190℃，87％；(g)(CH3)2SO4，K2CO3，acetone，60℃，91.6％；(h)K2OsO4·2H2O，NaIO4，THF，H2O，tert-butanol，rt；(i)nBuLi，Ph3P＝C(CH3)2，THF，rt，42.4％；(j)NaCN，DMSO，150℃，64％；(k)NaI，AlCl3，1，2-dichloro-ethane，85℃。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供式(I)所示的倒捻子素和式(II)所示的倒捻子素类似物的合成方法。本合成方法操作简单，产率较高，制备的产品纯度高，能够满足医药以及生物学研究的质量要求，并且成本低，适合工业化生产，推广潜力大。具体合成路线如下：化合物1、2、3、4、5中R4和R5相同或不同，各自代表C1-C5的直链烷基；C1-C5支链烷基；(CmH2m+1)O(CH2)n-，其中n＝1-3，m＝1-6；-(C＝O)R6，其中R6为C1-C5直链烷基、C1-C5支链烷基、苯基、取代苯基；当R4和R5均为甲基时，化合物3所示为β-甲氧基-倒捻子素，化合物5所示为II-3；所述取代苯基中的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基；在使用中间体1或4与2-甲基-2-丁烯发生反应时，7位为酚羟基的中间体1得到式2所涉的化合物。酚羟基被保护的化合物4则得到式5所示的化合物，原因可能在于7位酚羟基被保护使得8位烯丙基的双键电子云发生了变化；烯化反应：将化合物1或4溶于无水溶剂中，在催化剂作用下与所用烯烃发生反应得到化合物2或5；其中，所用的催化剂选自以下其中一种：钛卡宾催化剂，包括[Cp2TiCH2(AlMe2Cl)]、Cp2TiMe2等；钨卡宾催化剂；钼卡宾对催化剂，包括[Mo(＝CHMe2Ph)(＝N-Ar)(OR)2]等；钌卡宾催化剂，包括二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌、二氯[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)双(3-溴吡啶)钌(II)、二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌、(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌等，催化剂用量为化合物1或4的0.01％-5％(摩尔比)；其中所用烯烃选自2-甲基-2-丁烯、2-甲基丙烯、2，3-二甲基-2-丁烯中的一种，烯烃的用量为化合物1或4的5-30倍(摩尔比)；所用无水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种，温度为10-80℃；化合物2的烃化反应：在碱性条件下，化合物2与烃化试剂反应制得化合物3，该反应的特征在于，烃化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲醚中的一种，碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应溶剂为丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；温度为20-70℃；反应时间为0.8～4h；脱保护基：在碱性以及硫醇条件下，化合物3或化合物5在高温条件下脱去保护基，该反应特征在于，硫醇与碱用量的摩尔比为硫醇：碱＝1-4∶1；所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的硫醇选自C1-C10的直链硫醇、C1-C10的支链硫醇、环戊硫醇、环己硫醇、苄硫醇及苯环取代的苄硫醇中的一种；所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N二甲基乙酰胺、N，N-二甲基苯胺、甲苯、二甲苯、二苯醚中的一种；反应温度为140-200℃；制备α-倒捻子素及其类似物II-1时，碱用量为化合物3或5的10-40倍(摩尔比)，反应时间为3-6h；制备β-倒捻子素及其类似物II-2时，碱用量为化合物3或5的10-20倍(摩尔比)，反应时间为2-5h；制备γ-倒捻子素及其类似物II-4时，碱用量为化合物3或5的20-60倍(摩尔比)，反应时间为6-10h；本专利技术的第二目的在于提供式(I)所示的β-倒捻子素、γ-倒捻子素、β-甲氧基-倒捻子素以及式(II)所示的倒捻子素类似物作为防晒剂的用途。所述防晒剂可以单独作为防晒剂或者与其他防晒剂复配应用到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种倒捻子素(mangostin)及其类似物的合成方法，其合成路线如下：该路线包括如下步骤：步骤一：化合物1或化合物4溶于无水溶剂中，在催化剂条件下与所选用的烯烃发生反应得到化合物2或化合物5；步骤二：化合物2在碱性条件下与烃化试剂反应制得化合物3；步骤三：在碱性以及硫醇条件下，化合物3或化合物5在高温条件下脱保护基得到目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种倒捻子素(mangostin)及其类似物的合成方法，其合成路线如下：该路线包括如下步骤：步骤一：化合物1或化合物4溶于无水溶剂中，在催化剂条件下与所选用的烯烃发生反应得到化合物2或化合物5；步骤二：化合物2在碱性条件下与烃化试剂反应制得化合物3；步骤三：在碱性以及硫醇条件下，化合物3或化合物5在高温条件下脱保护基得到目标产物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物1、2、3、4、5中R4和R5相同或不同，各自代表C1-C5的直链烷基；C1-C5支链烷基；(CnH2n+1)OCH2-，其中n＝1-6；-(C＝O)R6，其中R6为C1-C5直链烷基、C1-C5支链烷基、苯基、取代苯基；取代苯基的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基；当R4和R5均为甲基时，化合物3所示为β-甲氧基-倒捻子素，化合物5所示为II-3。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中，所用的催化剂选自以下其中一种：钛卡宾催化剂，包括[Cp2TiCH2(AlMe2Cl)]、Cp2TiMe2等；钨卡宾催化剂；钼卡宾对催化剂，包括[Mo(＝CHMe2Ph)(＝N-Ar)(OR)2]等；钌卡宾催化剂，包括二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌、二氯[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)双(3-溴吡啶)钌(II)、二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌、(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌等，催化剂用量为化合物1或4的0.01％-5％(摩尔比)；所用烯烃选自2-甲基-2-丁烯、2-甲基丙烯、2，3-二甲基-2-丁烯中的一种，烯烃的用量为化合物1或4的5-30倍(摩尔比)；所用无水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种；反应温度为10-80℃；步骤二中，所用烃化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，杨侃，
申请(专利权)人：南京美竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32