一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，该方法包括：利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据连续表达谱数据，构建初始基因调控网络；基于预设的基因关联性对初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控网络，并通过布尔函数对相关基因调控网络进行计算，得到相关基因调控网络的单吸引子；确定初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将目标基因的调控范围依据相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进一步将转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。实施本发明专利技术，能够对肿瘤基因有全面的认识，快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及系统生物学研究
，尤其涉及一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法。
技术介绍
基因网络从分子层次上对生物系统进行研究的，它是由细胞中参与基因调控作用的DNA、RNA、蛋白质以及代谢中间物所形成的相互作用的网络。基因网络研究期望从系统的角度全面揭示基因组的功能和行为，有助于从基因组层次对生命过程进行详细的解释，从而达到系统地解释细胞活动、生命活动等目标。现有鉴别肿瘤细胞状态的方法包括病理组织检查法和细胞检查法。在病理组织检查法中，病理组织切片检查必须取肿瘤组织制成切片，在显微镜下观察癌的形态。从取材到观察切片，如果用石蜡包埋技术需要5至6天才能得到结果；而采用冰冻切片检查，虽然只需20分钟就能得到初步结果，但是准确性稍差，有时只能得出癌的诊断结果，而不能对分化程度等作出判断。在细胞检查法中，主要通过在病人分泌物中查找癌细胞，但是仅从细胞方面鉴别肿瘤，对整个肿瘤了解十分片面。由此可见，亟需一种鉴别肿瘤细胞状态的方法。能够从细胞出发，细微到基因角度，对肿瘤基因有个全面的认识，从而快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的在于提供一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，能够对肿瘤基因有全面的认识，快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。为了解决上述技术问题，本专利技术实施例提供了一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，所述方法包括：a、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络；b、基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述相关基因调控网络的单吸引子；c、确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的目标基因的调控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。其中，所述步骤a具体包括：确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取样，获取M个基因N个时间的连续表达谱数据；其中，M、N均为自然数；根据所述获取到的M个基因N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位；其中，所述M个基因两两之间的调控关系方向由其对应的配对关系赋值的正负符号决定；所述M个基因两两之间的调控关系相位由其对应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定；根据所述得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，且按照所述M个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布尔网络模型的初始基因调控网络。其中，所述初始基因调控网络进一步包括：当检测到当前循环增加的两个基因与所述初始基因调控网络中已有的基因具有直接或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略所述当前循环增加的两个基因之间的调控关系。其中，当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用N个时间点对齐计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值为0；当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用小于或等于k个错位计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值可从-k至k，并将计算得到的2k+1个调控关系距离中的最大值作为所述M个基因两两之间的最终调控关系距离；其中，k为自然数。其中，所述步骤b具体包括：b1、对所述初始基因调控网络中两两基因之间的虚假调控关系进行删减，且进一步对所述删减后的初始基因调控网络中无调控输出的基因及其关联的调控关系进行删减，直至所述删减后的初始基因调控网络中不存在无调控输出的基因为止，得到所述相关基因调控网络；b2、在所述得到的相关基因调控网络中，确定入口基因数、基因组合长度及一入口基因组合；b3、获取当前入口基因组合，并根据所述确定的入口基因数、基因组合长度及当前入口基因组合，获取所述得到的相关基因调控网络中对应由当前入口基因组合所有基因形成的布尔函数表；其中，所述布尔函数表包括调控基因的所有状态组合及其对应的受调控基因的状态；b4、在当前入口基因组合中设定一入口基因及其对应的状态；其中，所述状态为0或1；b5、获取当前入口基因及其对应的状态，以及获取当前布尔函数表，并对所述获取到的当前布尔函数表中当前入口基因状态为相反状态标记的组合进行删减，且进一步根据预设的等式对删减后的布尔函数表进行调整；b6、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有唯一结果时，则将所述唯一结果新增至所述相关基因调控网络对应当前入口基因组合的单吸引子；b7、当检测到所述调整后的布尔函数表中所有基因状态都不存在，则确定所述当前入口基因组合不存在相应的单吸引子，重新确定入口基因组合后，返回步骤b3；b8、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有多个结果时，则将所述调整后的布尔函数表设定为当前布尔函数表，并在当前入口基因组合中重新设定入口基因及其对应的状态后，返回步骤b5。其中，所述步骤c具体包括：确定一阶复合布尔函数，并根据所述确定的一阶复合布尔函数推导出多阶复合布尔函数，且进一步确定布尔网络的最大吸引环，根据所述布尔网络的最大吸引环，得到复合布尔函数的复合阶数；获取所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并根据所述得到的复合布尔函数的复合阶数，依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子，确定每一阶复合布尔函数对应所述目标基因调控范围的真值表，且进一步将所述确定的每一真值表进行拟合后，得到复合布尔函数的吸引子；将所述得到的复合布尔函数的吸引子作为所述初始基因调控网络的吸引子，并与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。实施本专利技术实施例，具有如下有益效果：1、可通过复杂调控通路实现细胞周期，捕获病变细胞增生、凋亡、分化等不同的状态时期，在建模过程中进一步对不同的细胞类型以及病变程度加以区分，并将更多与肿瘤相关的因素融入到模型中，对其不断加以完善；2、在基因层面上建立单细胞响应肿瘤细胞状态模拟的动力学模型，为肿瘤细胞状态研究提供了有力的理论框架与仿真系统平台，由此摒除现有肿瘤鉴别技术的弊病，从细胞出发细微到基因角度，对肿瘤基因有个全面的认识，从而实现对肿瘤细胞状态的分析鉴别；3、以系统观进行生物信息学研究，将复杂环境下与肿瘤等相关的基因组及其调控信息整合为更加复杂的基因表达调控网络模型，并定量、系统地对肿瘤细胞的状态的建模与仿真等方面进行深入的研究。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本专利技术的范畴。图1为本专利技术实施例提供的通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法的流程图；图2a-2e为步骤S102应用场景中利用relevant基因概念删减初始基因调控网络大小变化至相关基因调控网络时所对应拓扑结构变化示意图；图3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，其特征在于，所述方法包括：a、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络；b、基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述相关基因调控网络的单吸引子；c、确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的目标基因的调控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。

【技术特征摘要】
1.一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，其特征在于，所述方法包括：a、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络；b、基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述相关基因调控网络的单吸引子；c、确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的目标基因的调控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a具体包括：确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取样，获取M个基因N个时间的连续表达谱数据；其中，M、N均为自然数；根据所述获取到的M个基因N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位；其中，所述M个基因两两之间的调控关系方向由其对应的配对关系赋值的正负符号决定；所述M个基因两两之间的调控关系相位由其对应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定；根据所述得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，且按照所述M个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布尔网络模型的初始基因调控网络。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述初始基因调控网络进一步包括：当检测到当前循环增加的两个基因与所述初始基因调控网络中已有的基因具有直接或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略所述当前循环增加的两个基因之间的调控关系。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用N个时间点对齐计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值为0；当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用小于或等于k个错位计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值可从-k至k，并将计算得到的2k+1个调控关系距离中的最大值作为所述M个基因两两之间的最终调控关系距离；其中，k为自然数。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文斌，沈良忠，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33