本发明专利技术涉及TLR3预测肿瘤转移、评估预后和选择防治方案的应用。本发明专利技术具体涉及检测生物样品中模式识别受体TLR3的物质在制备用于预测对象中肿瘤转移和/或评估对象肿瘤预后和/或选择肿瘤防治方案的产品中的应用、相应的产品以及方法。本发明专利技术提供了模式识别受体TLR3在预测肿瘤转移、肿瘤预后评估以及肿瘤防治方案选择中的应用，并提供了相应的产品和方法，具有一定的临床应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物技术和医学诊断领域，具体涉及模式识别受体TLR3在肿瘤转移预测、预后评估和防治方案选择中的应用。
技术介绍
肿瘤是危害人类健康的重大疾病，而肿瘤转移则是导致肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤转移是肿瘤细胞从原发部位经淋巴道、血管或体腔等到达其他部位形成新的肿瘤克隆。目前研究发现，肿瘤的转移不仅与肿瘤细胞本身相关，还与肿瘤所处的微环境密切相关。肿瘤微环境是由肿瘤细胞以及肿瘤相关细胞组成(主要是宿主细胞)，包括血管内皮细胞、成纤维细胞、周细胞以及一些炎性细胞(Hanahan,D.和Weinberg,R.A.，Hallmarks of cancer:the next generation.Cell.2011；144：646-674)。肿瘤微环境包括肿瘤原位微环境、侵袭微环境以及转移微环境。肿瘤转移前微环境(Pre-metastatic niche)概念的提出为肿瘤转移尤其是转移器官选择性提供了新的理论解释。转移前微环境是指原发灶的肿瘤能够通过肿瘤来源的分泌物质(Tumor-derived secrected factors,TDSFs)动员和募集骨髓来源细胞(Bone marrow-derived cells,BMDCs)到转移靶器官，通过与靶器官中基质细胞及细胞外基质的协同作用，创造了利于肿瘤细胞定居的“土壤”(Kaplan,R.N.等.VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche.Nature.2005，438：820-827)。多种BMDCs(VRGFR+骨髓前体细胞、CD11b+髓系细胞等)被证实参与了转移前微环境的形成。因此，检测肿瘤转移前微环境形成的影响因素对于肿瘤转移的预判及判断患者的预后至关重要。目前，中性粒细胞被证实在转移前微环境中发挥了关键的促进作用。中性粒细胞是天然免疫系统中抵御病原体感染的重要成员，当炎症发生时，它们被迅速趋化至炎症部位，吞噬入侵的病原体和组织碎片，发挥抗感染和创伤修复的作用。在肿瘤转移前微环境中，中性粒细胞被大量募集到预转移器官。这些中性粒细胞发挥着 抑制抗肿瘤免疫、促进肿瘤细胞存活而促进了肿瘤转移前微环境的形成的功能。目前，中性粒细胞所介导的肿瘤免疫抑制及促肿瘤功能在多种小鼠及临床肿瘤中得到验证(Wculek,S.K.和Malanchi,I.Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells.Nature.2015；528：413-417)。因此，基于中性粒细胞及其影响因素的干预已成为肿瘤治疗新的生长点(Steele C.W.等，CXCR2Inhibition Profoundly Suppresses Metastases and Augments Immunotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Cancer Cell.2016；29:832)。然而，中性粒细胞如何迁移到转移的靶器官而促进转移前微环境形成、转移靶器官如何识别肿瘤来源的刺激信号而募集中性粒细胞，这些问题的解决有利于寻找新的预测肿瘤转移及肿瘤治疗的靶点。模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)是机体识别外源性及内源性危险信号启动免疫应答的主要媒介。目前发现的PRR主要分为三类：TLRs(Toll-like receptors)；RLHs(RIG-I-like helicases)；NLRs(Nucleotide-oligomerization domain-like receptors)。其中，Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是最早发现且研究较为深入的一类模式识别受体。细菌或病毒成分如蛋白质、RNA等能够被免疫细胞的TLRs识别，进而活化下游信号途径，促使免疫细胞活化并表达促炎症细胞因子和干扰素，提高细胞的抗病原体能力，发挥清除病原体感染的作用。TLRs是一种进化上高度保守的胚系编码的I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。目前发现并克隆了十多种哺乳动物的TLRs分子，分别选择识别不同的病原体相关分子模式(Cao,X.,Self-regulation and cross-regulation of pattern-recognition receptor signalling in health and disease.Nat.Rev.Immunol.2016；16:35-50)。TLR3是机体识别双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)的一种Toll样受体，其在抗病毒免疫反应中发挥着很重要的作用。TLR3的特异性配体是双链RNA，病毒在复制和转录过程中可产生大量dsRNA。TLR3和dsRNA结合后，可经由MyD88依赖和非依赖两条途径来诱导NF-κB的激活，促进其转位进入细胞核内和DNA片段结合，启动相应的炎性因子和细胞因子的转录和翻译，如IL-8、IL-12、TNFα、IFNα等，从而引起抗病毒免疫反应，抵抗病毒的进一步感染。除了感知双链RNA病毒感染，TLR还被报道参与识别了内源性的来自坏死或凋亡细胞的RNA，提示TLR3也参与了坏死诱导的炎症的触发(Cavassani,K.A.等，TLR3is an endogenous sensor of tissue necrosis during acute inflammatory events.J. Exp.Med.2008；205：2609-2621)。在感染过程中，TLRs促发的炎症信号对于中性粒细胞向感染部位的迁移及趋化至关重要，但目前尚未见报道TLR3影响中性粒细胞在肿瘤内或转移前微环境中的浸润及迁移相关。在肿瘤研究领域，Toll样受体的功能日益受到关注。肿瘤细胞高表达多种TLRs，其在肿瘤发生发展中发挥着双向调控功能。本领域中已知某些模式识别受体与肿瘤具有一定的相关性，如TLR4信号的活化促使胃癌恶化(X,Yuan等，Activation of TLR4signaling promotes gastric cancer progression by inducing mitochondrial ROS production.Cell Death and Disease.2013；4,e794)，帮助肺癌细胞实现免疫逃逸(Weigang,H.等，TLR4signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance.Molecular Immunology.2007；44(11):2850-2859)；TLR3在乳腺癌细胞中发挥促凋亡作用(Salaun B.等，TLR3can directly trigger apoptosis i本文档来自技高网...
【技术保护点】
检测生物样品中模式识别受体TLR3的物质在制备用于预测对象中肿瘤转移和/或评估对象肿瘤预后和/或选择肿瘤防治方案的产品中的应用。
【技术特征摘要】
1.检测生物样品中模式识别受体TLR3的物质在制备用于预测对象中肿瘤转移和/或评估对象肿瘤预后和/或选择肿瘤防治方案的产品中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其中，所述物质是用于检测TLR3的DNA水平、mRNA水平和/或蛋白质水平的物质，例如针对TLR3的抗体、针对TLR3的特异性探针、针对TLR3的基因芯片或蛋白质芯片。3.如权利要求1所述的应用，其中，所述物质是用于通过如下方法中的一种或多种来检测TLR3的物质：免疫组化法、化学发光法、放射性同位素法、荧光发光法(如免疫荧光法)、酶标法、胶体金法、实时定量反转录PCR、生物芯片检测法、DNA印迹法、RNA印记法原位杂交法、蛋白质印迹法。4.如权利要求1所述的应用，其中，所述物质带有可检测标记物，例如放射性同位素、荧光团、化学发光部分、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、染料、金属离子、配体(如，生物素或半抗原)、或它们的任合组合。5.如权利要求1所述的应用，其中，所述生物样品获自所述对象，例如获自哺乳动物，如灵长类动物、啮齿类动物、家畜、宠物等，优选人、大鼠、小鼠、犬、马、牛、兔或猴；和/或，所述生物样品选自：新鲜组织或细胞样品、福尔马林固定样品、石蜡包埋样品、血液、体液。6.如权利要求1所述的应用，其中，所述生物样品获自所述对象的非肿瘤组...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹雪涛，刘艳芳，顾炎，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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